神经内科疑难病例讨论系列08期 - 先天性肌强直

TUhjnbcbe - 2022/6/22 16:13:00

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上期回顾：患者，男性，72岁，针灸科退休医生。因“双下肢进行无力伴萎缩13年”入院。患者13年前无明显诱因自觉双下肢乏力，主要表现为爬坡及上楼费力，无肢体疼痛、麻木及肉跳感，伴活动后气喘，无咳嗽、咳痰，休息后症状缓解。近五年来，患者平地行走时易绊倒，跌倒后可自行起立，近两年患者肢体乏力症状进展速度较前加快，跌倒次数较前增多，跌倒后难以自行起立，双足背屈困难，伴小腿肌肉萎缩明显，且双上肢上抬力量差，左侧明显，于外院行肌电图检查，诊断为肌源性损害。为求进一步诊治，至我院神经内科就诊。具体病史、查体及相关检查请查看上期链接：神经内科疑难病例讨论系列｜08期（上）：历经13年求医终确诊问：患者考虑诊断以及其他辅助检查？较好答案：↓↓↓本期参与的医生较多，我们选中了回答最接近的赠送精美礼品一份！请此答案的主人留言与我们联系：）也感谢所有医生的积极参与！肌肉活检：图1HE×图2HE×图3GT×图4NADH×图5NADH×图6SDH×图7CCO×图8Oil×图9PAS×图10Acid×图11ATP(10.2)×图12Dysferlin×图13Dysferlin（正常）×图14MHC-I×图15MHC-I(正常)×病理报告：

　　肌纤维直径范围在10至微米。可见变性、坏死及再生肌纤维。部分肌纤维胞浆内可见镶边空泡及异常物质沉积。结缔组织中重度增生。NADH还原酶、琥珀酸脱氢酶及细胞色素C氧化酶活性可见局灶性缺失，空泡内单磷酸腺苷脱氨酶染色缺失。腺苷三磷酸环化酶反应，组织化学染色可见两型肌纤维。变性、坏死肌纤维内酸性磷酸酶活性增高。肌纤维糖原成分基本正常，有形肌细胞内脂肪成分正常，部分肌细胞脂肪变。抗dystrophin-N，dystrophin-C，dystrophin-R，dysferlin，sarcoglycan-α，sarcoglycan-β，sarcoglycan-γ，sarcoglycan–δ抗体在细胞膜上染色正常，部分细胞胞浆内可见抗dysferlin抗体异常聚积，抗CD4,CD8抗体染色正常,抗MHC-I抗体在细胞膜上染色阳性。

基因检测结果：

二代测序：

Sanger测序：

图16患者

图17患者哥哥

图18患者弟弟

图19患者女儿

病例分析：

病例特点：

男性，72岁，双下肢进行性无力伴活动后气喘13年，以下肢远端肌和呼吸肌受累为著；

隐匿起病，进行性加重；

无阳性家族史；

神经系统查体可见颈屈肌和四肢肌力力弱，双下肢膝反射及踝反射未引出；双侧病理征未引出。

实验室检查：肌酸激酶：IU/L（）；血脂全套：胆固醇6.04mmol/L，低密度脂蛋白3.9mmol/L。甲状腺功能全套：TSH:7.61uIU/mL（0.27-4.2）。

心电图检查可见心律失常。

肺功能检查：混合性通气功能障碍（以限制性为主）。

肌电图检查：1、可见肌强直电位；2、肌源性损害；3、合并神经源性损害可能。

MRI示：双下肢大腿及小腿肌肉组织呈不同程度脂肪浸润，其中以缝匠肌、股薄肌、半膜肌、胫前肌和腓肠肌为著。

肌肉细胞及分子病理提示肌源性损害，伴镶边空泡及异常物质沉积；部分细胞胞浆内可见抗dysferlin抗体异常聚积，抗MHC-I抗体在细胞膜上染色阳性。。

基因检测（神经肌肉病panel二代测序）：DNAJB6基因有1个纯合突变:c._del，导致氨基酸改变p.VGfs*7（移码突变）。在人群中发生频率极低。在HGMD专业版数据库中未见报道。

诊断：

　　1、DNAJB6肌病

2、心律失常

3、高脂血症

4、亚临床甲状腺功能减退症

鉴别诊断：

1、包涵体肌炎：多于成年晚期发病，表现为以股四头肌为主的慢性进行性肌无力，尽管病理检查可发现胞质体、镶边空泡和刚果红染色阳性的包涵体，但明显的炎性细胞浸润以及破碎红纤维不同于肌原纤维肌病，在电子显微镜下可见核内管丝样包涵体。

2、Nonaka肌病：为常染色体隐性遗传，多在成年期发病，出现慢性进行性远端肌无力，首发症状通常为步态异常和足下垂，一般无其他系统损害表现，典型肌肉病理改变呈现镶边空泡和细胞核内丝状包涵体，而肌营养不良蛋白和结蛋白聚集一般不出现在空泡肌纤维中，GNE基因突变与该病相关。

3、强直性肌营养不良（DM）1型：为多系统性疾病，典型患者的发病年龄在成年期，可累及骨骼肌、平滑肌、眼睛、心脏、内分泌系统和中枢神经系统。该病由强直性肌营养不良蛋白激酶（DMPK）基因的CTG三核苷酸重复序列异常扩增所致。为常染色体显性遗传，典型患者除了四肢远端肌无力和萎缩外，还存在明显的肌强直现象，其特殊的“斧头”面容以及内分泌症状也比较突出。肌肉活检可发现肌营养不良改变并伴随大量核内移，分子遗传学检测发现DMPK基因异常而明确诊断。

讨论：

DNAJB6的肌肉病理特征是镶边空泡、细胞质包涵体和肌原纤维紊乱。这些特征符合肌原纤维病（MFMs）的特点。MFMs是一组罕见的遗传性或散发的进行性加重的神经肌肉病．具有高度的临床和遗传异质性，但是它们具有相似的肌肉病理特征——肌原纤维的异常分布，常见肌纤维内的镶边空泡。根据这些病理改变特点，DNAJB6肌病也可以被归为MFM。

至今为止发现多种蛋白基因缺陷与其相关，包括结蛋白、肌动蛋白连接素、肌肌联蛋白（MYOT）、αB?晶体蛋白（CRYAB）、Z线选择性剪接PDZ蛋白（ZASP）和细丝蛋白C（FLNC）、DNAJB6蛋白、核纤层蛋白、硒蛋白N1、肌球蛋白重链2、肌球蛋白重链7等。

MFMs临床突出表现为肢体远端肌无力者多见于结蛋白病和肌收缩蛋白病。除骨骼肌受累外，心脏受累最具特异性，可发生在骨骼肌无力之前、同时或随疾病进展出现。血清肌酸激酶（CK）水平正常或轻度升高，最高可达正常参考值的7倍。大部分患者的肌电图可出现肌源性或同时具有肌源性和神经源性损害的特点，可出现肌强直电位；少数患者表现为神经传导速度减慢。骨骼肌核磁特征：选择性肌群脂肪浸润，股四头肌相对保留，股薄肌、缝匠肌受累严重。MFMs典型的病理学特征包括：肌病特征、肌膜下和／或肌浆结蛋白聚集，胞浆体、镶边和非镶边空泡。另外，氧化酶异常，包括NADH、SDH和细胞色素C氧化酶染色可见局部聚集或缺失，亦常见于MFMs。肌原纤维肌病确定其分型最终需要依靠基因检测手段来实现。该疾病发病率较低，临床比较少见，诊断准确率低。目前对其研究主要集中于单个或多个病例报道，虽然部分患者蛋白相关基因突变已经明确，并且被具体命名为该种蛋白疾病，但仍有部分肌原纤维肌病患者的致病基因尚不明确，人们依然对该疾病缺乏全面、系统的认识，其诊断具有一定的难度。

结　语
　　本例患者虽借助二代测序技术检测出DNAJB6纯合突变位点，但在生物信息数据库中尚未见相同位点的报道，即系新发突变。遂下一步我们将就该突变位点进行蛋白功能验证，待研究结果出来后将进一步跟大家汇报哟~

作者：钱方媛、张志珺

文字/图片/编辑/校对：周晨

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