第期多巴胺能精神效应（3）神经递质的效应（三）
最经典的多巴胺能（DA）神经通路有四条，分别是中脑边缘DA通路、中脑皮质DA通路、黑质纹状体DA通路、下丘脑漏斗DA通路。
前两期我们介绍了中脑边缘DA通路，中脑皮质DA通路，本期介绍黑质纹状体多巴胺通路。
3黑质纹状体多巴胺通路黑质多巴胺能神经元通过黑质-纹状体通路将多巴胺输送到纹状体，参与基底节的运动调节。
先解释一下这几个名词
黑质是我们大脑某个区域（大脑脚底和中脑被盖间）的一个灰色团块，是脑内合成多巴胺的主要核团，这里相当于多巴胺的“调度站”。
这条公路的终点是纹状体，纹状体与随意运动的稳定、肌张力（肌肉松弛状态下的紧张度）的维持以及肢体姿势的调节活动有关。
此外，还与对本体感受器传入的信息处理，即与无意识的运动反射控制有关。
耳熟能详的“锥体外系反应”中与之关系最为密切的就是纹状体，纹状体就是锥体外系（大脑锥体以外与躯体运动有关的传导通路的统称）的一部分，与骨骼肌的活动有关。
当黑质纹状体多巴胺通路亢进的时候，黑质释放的多巴胺数量增多，纹状体多巴胺D2受体结合率升高，从而引起肌张力的下降。
当应用抗精神病药的时候（如氯丙嗪），可以阻断多巴胺D2受体，这个时候尽管突触间隙的多巴胺水平是高的，但是由于多巴胺D2受体已和抗精神病结合，从而导致肌张力升高。
这就是抗精神病药引起锥体外系反应（EPS）的大概机制，当然D2受体的阻断对锥体外系反应发生的影响更大，但是纹状体不仅有多巴胺受体还有乙酰胆碱受体，而抗精神病药也会影响纹状体的乙酰胆碱M受体。
纹状体的多巴胺D2受体和乙酰胆碱M受体存在一种平衡关系，类似于“跷跷板”，当D2受体阻断较多时，乙酰胆碱M受体的激动就会变多，而这两者都促进了锥体外系反应的产生。
另一方面，抗精神病药正是通过D2受体阻断而控制精神分裂症的阳性症状的（详见之前的介绍），但是抗精神病药进入不同的脑区并无选择性，所以当对阳性症状控制的比较好时，理论上就有可能产生锥体外系反应。
有相关的研究发现，如果需要控制精神分裂症的阳性症状，需要阻断60%以上的D2受体，而阻断超过80%的D2受体就有可能产生锥体外系反应，理论上这中间的治疗窗是比较窄的，很多时候如果起到治疗效果就难免发生锥体外系反应（然而事实并非如此，下文解释）。
锥体外系的机制很简单，就是肌张力的升高，但是由于涉及的肌肉范围不同，而有着不同的表现：1.全身肌张力增加，这个时候也被称为药源性的帕金森综合征，包括运动减少；
静止性震颤，当伸手时，如果使劲就会颤抖，即肌纤维颤抖；
肌张力升高后肌肉代速度增快，也会导致油脂分泌旺盛，主要表现在面部；
当一些附着在骨头上的大肌肉（如股四头肌、腓肠肌、肩胛肌）出现肌纤维颤抖会好出现骨头痒的感觉，这个时候动一下就可以缓解；
面部肌张力高，会看起来显得很严肃，犹如带了一张面具，即“面具脸”。
肌张力的增高还会影响运动，导致动作笨拙、迟缓。
除此之外影响乙酰胆碱，造成流涎、多汗。
2.全身少量肌纤维张力增加，会导致静坐不能。
静坐不能往往会伴有不安和紧张感，通常迫使患者不停地活动，导致心境不良。
3.个别肌肉肌张力增加
眼内肌收缩会表现为眼向上翻（强直性偏斜）；
斜方肌，胸锁乳突肌收缩会出现颈外斜。
斜颈和眼上翻构成了动眼危象，患者会比较痛苦，虽然看起来吓人，但并不致命。
比较致命的是喉痉挛，但非常罕见。
肌张力增高一般不伴随疼痛，在一些少量的案例报告中发现，抗精神病药和SSRIs（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）用可能导致痛性痉挛，最常见的是咀嚼疼痛，此外还可见到腓肠肌酸痛和颈酸痛。
肌张力升高对患者构成了严重困扰，预防EPS显得尤为重要。
预防肌张力障碍的主流药物是抗胆碱能药物，如苯海索可有效预防高效价抗精神病药所致肌张力障碍，但对于低效价药物所致肌张力障碍可能无效。
很多时候预防是明确必要的，如一位首发的精神分裂症患者刚开始使用高效价抗精神病药时。
当抗精神病药及抗胆碱能药物稳定后，或可逐渐减停后者，但其中也有四分之一的患者在减停后需重新使用抗胆碱能药物。
对于使用高效价药物后已经出现肌张力障碍的患者，换用低效价药物或可降低（其他）肌张力障碍及类帕金森症的风险。
静坐不能一般在治疗数天到数周内逐渐出现，也有可能更早出现，出现的快一般是因为抗精神病药加量速度较快，在非典型抗精神病药中，阿立哌唑比较容易出现，而奥氮平、喹硫平、氯氮平出现的风险较低。
对于静坐不能，单纯使用抗胆碱能药物有效率一般，其疗效未得到系统的研究。
一般使用作用于中枢的β受体阻滞剂，如普萘洛尔，长期被应用于静坐不能的一线治疗，其主要副作用是可能引起直立性低血压和心动过缓。
苯二氮卓类药物也常用于治疗静坐不能，在多项小规模研究中，氯硝西泮和劳拉西泮被认为有一定疗效，但需要注意的是苯二氮卓类药物不建议长期使用，所以一般不做首选考虑。
知识点：什么时候需要预防性使用苯海索预防锥体外系反应？
理论上讲，抗精神病药拮抗多巴胺D2受体的能力越强，发生锥体外系的可能性越大。
如一代抗精神病药氟哌啶醇，阻断D2受体的能力强，发生锥体外系反应的可能较大，需要预防性的使用苯海索。
但是对于非典型抗精神病药利培酮，其阻断D2受体的能力更强，但一般不会发生严重的锥体外系反应，这是因为利培酮还有阻断5-HT2a的作用，阻断之后多巴胺水平上升，可以减少利培酮阻断D2受体的效应，是锥体外系反应的保护机制，最终了利培酮引起锥体外系反应属于中等水平，根据剂量选择是否预防性使用苯海索。
对于常用的非典型抗精神病药喹硫平来说，本身阻断D2受体的能力就偏弱，引起锥体外系反应的可能性较小，加上其也有和利培酮相似的保护机制，此外喹硫平还有“安坦样”效应（抗胆碱能作用）以及抗组胺H1受体作用（强化抗胆碱能作用），最终喹硫平几乎不会引起锥体外系反应，不需要防性使用苯海索。
END
注：根据大象药物学校讲座整理
：走进大象责编棋紫Denny妈妈
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