医脉通导读
5-HT在心血管功能的调节中扮演着重要的角色，包括通过多重机制调节血压。针对5-HT综合征背景下的严重高血压，临床常规使用的经典降压药可能无效。
苯二氮?有望改善5-HT综合征患者的严重高血压；若患者对苯二氮?治疗无反应，具有5-HT能拮抗作用的赛庚啶和/或丙泊酚可能有用。对于严重病例，可能有必要超剂量使用赛庚啶。
5-HT综合征（SS）是5-HT中*的严重形式。很多情况下，5-HT综合征的症状较轻且呈现自限性，但如果未能及时识别，神经及肌肉的过度兴奋可能超出临床控制，引发一系列心血管并发症，甚至致命。
其中，5-HT综合征背景下急骤出现的严重高血压是精神科临床的一大噩梦，有时甚至来不及寻求躯体疾病科室的支持。然而，针对5-HT综合征所致严重高血压，现有临床指南甚少提及。
日前，来自瑞典的一组研究者从一例5-HT综合征死亡病例出发，结合至年间的个案报告，得出结论：针对5-HT综合征背景下的严重高血压，临床常规使用的经典降压药可能无效。事实上，苯二氮?有望降低这些患者的血压；若患者对苯二氮?治疗无反应，赛庚啶和丙泊酚可能有用。对于严重病例，可能有必要超过推荐剂量使用赛庚啶。
个案报告
患者为白人女性，73岁，因咳嗽及恶心4周、呼吸困难1周入急诊。入院8天前，患者听诊示肺部啰音，提示存在感染，使用红霉素治疗；由于感觉病情较前恶化，患者在用药6天后停用了红霉素。
患者既往罹患高血压及轻度冠心病，使用呋塞米及乙酰水杨酸治疗。此外，患者罹患慢性抑郁，抗抑郁药单药治疗及文拉法辛+米安色林治疗无效，遂联用艾司西酞普兰15mg及文拉法辛mg，艾司西酞普兰于3个月前加至当前剂量。
入院时，患者定向力完整，体温36.1°C，面色苍白，呼吸急促（24bpm），双侧可闻及啰音，未及水肿。初测血压/60mmHg，40分钟后升至/66mmHg。3L氧流量下的氧饱和度为%。既往心电图正常，当前窦性心律bpm，偶见一过性房颤及室性心动过速，心导管术示右冠脉陈旧闭塞。
实验室回报血钾8.7mmol/L。给予碳酸氢钙、碳酸氢钠及葡萄糖-胰岛素降血钾，转入ICU。血透开始10分钟后，血压降至60/35mmHg，虽很快稳定下来，但患者此后处于无尿状态。腹部CT正常。
进一步透析过程中，患者激越逐渐加重，血压升高至/mmHg；出现房颤，美托洛尔4mg静脉注射有效，但血压仍高。此后患者出现意识水平下降，格拉斯哥昏迷评分法（GCS）7/15，伴肌强直、反射亢进，诱导下的肌阵挛及跖屈。虽然使用了吗啡，但患者仍存在瞳孔散大及缓慢水平眼震。头颅CT未及异常。
鉴于高血压始终未改善，且神经系统异常在无明显病因的情况下持续存在，治疗团队开始重新考虑鉴别诊断。回顾用药史，患者同时使用两种5-HT能抗抑郁药，且近期暴露于红霉素，而红霉素可干扰两种抗抑郁药的代谢。患者症状满足5-HT综合征的全部三组诊断标准，诊断5-HT综合征。
此时，患者的血压持续在/85mmHg左右，所有传统降压药及苯二氮?类药物治疗无反应。给予赛庚啶12mg，血压开始下降，4小时后下降至/65mmHg，神经系统异常也同时出现改善，GCS得分升至14/15。使用赛庚啶2mgq2h维持治疗期间，患者血压在11小时后再次开始升高，但氨氯地平和美托洛尔治疗有效。24小时后停用赛庚啶。
停用赛庚啶约12小时后，患者在咪达唑仑、氨氯地平及美托洛尔治疗下再次出现高血压及神经系统症状；可乐定、拉贝洛尔、米诺地尔，以及重新以维持剂量使用赛庚啶，均未能控制血压。最后使用丙泊酚，血压迅速降低，神经肌肉症状改善。10小时后停用丙泊酚，患者可吞咽，使用氨氯地平、多沙唑嗪、比索洛尔及地西泮，血压得到控制；因怀疑2型心肌梗死，48小时内接受心电监测。
然而，入急诊4天后，患者出现室颤，心肺复苏无效，不治身亡。尸检发现心肌梗死及骨髓瘤肾病。死后未进行CYP基因型评估。死者配偶口头同意发表本病例，记录在案。
讨论
为探讨5-HT综合征相关高血压的治疗，研究者系统检索了既往发表的个案报告，并从例个案中筛选出49例个案。这些患者均出现了严重高血压（收缩压≥mmHg），其中22例个案附有原作者针对降压治疗及转归的评论。具体而言，
▲16名患者使用苯二氮?治疗，单药治疗时即降低了其中3名患者的血压；联用其他药物时，另有3名患者的血压较前下降。
▲经典降压药，包括钙通道阻滞剂、硝酸盐及β受体阻滞剂中，只有地尔硫?在单用时起效，但在该病例中，地尔硫?导致了严重的低血压。
▲氢吗啡酮对2名患者有效，而在其中一名患者中，氢吗啡酮与芬太尼联用，导致患者呼吸暂停。
▲4名患者使用了丙泊酚，对2名患者明确有效，与劳拉西泮联用时对另1名患者有效。
▲7名患者使用了赛庚啶。单药治疗时对2名患者有效，与其他药物联用时对另2名患者有效。
理解5-HT中*背景下的高血压
神经肌肉系统症状与高血压可能不处于5-HT综合征的同一个症状谱系之中，只有一小部分5-HT综合征患者会出现高血压。5-HT*性为何会诱发高血压危象，目前尚不清楚。然而，5-HT在心血管功能的调节中扮演着重要的角色，包括通过多重机制调节血压。
在外周，5-HT与血管5-HT受体结合，主要产生直接的血管收缩效应。特定情况下，5-HT也可能产生血管收缩效应。在心脏，5-HT具有增强肌力及致心律失常效应。5-HT可影响交感神经系统，包括外周及中枢。基于被激活的受体不同，5-HT即可能降低血压，也可能升高血压，且效应可能随着时间的推移而改变。对于肾功能不全者，血浆游离5-HT可发生蓄积，且无法被血透清除。鉴于5-HT并不能穿越血脑屏障，5-HT综合征的中枢神经系统体征并不能被肾分泌不足所解释。
另一种临床现象也可以解释5-HT与高血压的相关性，即新生儿的肺动脉高压（PPHN），该状况常常与孕妇在妊娠后半段使用SSRI类抗抑郁药有关。5-HT是一种强效的肺动脉血管收缩剂，5-HT转运体也参与了肺动脉平滑肌的增殖过程。有研究显示，SSRI可导致动脉导管收缩，导致血管对前列腺素诱导的血管舒张效应不敏感。前列腺素E2激动剂属于强效的血管舒张剂，但据本文作者所知，此类药物从未被用于治疗5-HT综合征相关高血压。
5-HT综合征相关高血压的治疗
5-HT综合征病例各不相同，针对潜在病理生理学进程进行个体化治疗很有难度。关于5-HT综合征相关高血压的治疗，业界尚未达成共识：有专家推荐使用硝酸盐及艾司洛尔，其他学者则推荐普萘洛尔或赛庚啶，而所有药物用于治疗5-HT综合征时均属于超说明书用药。
对于本例患者，β受体阻滞剂及联用α及β受体阻滞剂无效，艾司洛尔甚至加重了高动力循环状态。只有在使用了5-HT能拮抗剂赛庚啶及丙泊酚后，本例患者才对传统降压药产生了反应。
▲苯二氮?
苯二氮?可对动脉和静脉产生直接的扩血管效应，这一效应可能与儿茶酚胺水平的降低有关。与中枢GABA受体结合可导致NE合成减少。此外，苯二氮?还可能抑制外周压力感受器反射。
▲赛庚啶
赛庚啶是一种抗组胺药，同时具有抗胆碱能及抗5-HT能效应，可拮抗5-HT1A/D、2A/B/C、3、6及7受体。赛庚啶曾被用于治疗类癌综合征的高5-HT能状态，如今是中度5-HT综合征的解*剂，口服吸收快速。对于5-HT综合征患者，推荐以12mg起始，随后每2小时给予2mg，24小时内最高量为32mg，直至症状缓解。然而，这一剂量方案对本例患者并不够。
治疗其他疾病时，赛庚啶的剂量更高。例如，用于类癌综合征患者时，赛庚啶日高量可达到48mg。治疗高皮质醇血症及变应反应时，赛庚啶用于成人的剂量为0.5mg/kg。赛庚啶的单剂*性剂量为mg或3mg/kg。因此，如果病程发展并不理想，赛庚啶在32mg/d的基础上尚有加量的余地。
▲丙泊酚
此前，丙泊酚已被视为5-HT综合征的潜在治疗手段，主要利用的是其针对神经肌肉症状的疗效。
亚治疗剂量下，丙泊酚可抑制5-HT3受体，但针对5-HT1及5-HT2受体的直接效应尚未被研究。丙泊酚可拮抗5-HT所诱导的动脉收缩，这一效应既可能来自其针对5-HT受体的直接效应，也可能来自其针对血小板聚集的抑制效应。丙泊酚很可能降低全身血管阻力，而麻醉师对该药的降压效应已相当熟悉。
预防严重5-HT综合征
预防是最好的治疗。如有可能，应在5-HT综合征发生前将其风险降至最低。预防5-HT综合征的措施包括避免尽可能避免联用多种5-HT能药物，除非必须如此，也应避免使用过高剂量。此外，可能升高血药浓度的药代动力学因素也应考虑在内，包括药物-药物相互作用，以及基因-药物相互作用。
本例患者既往单药治疗慢性抑郁反应不佳，遂联用文拉法辛和艾司西酞普兰。然而，这种增效治疗方案本身即值得商榷。患者既往联用文拉法辛及米安色林治疗效果欠佳，由于米安色林与米氮平结构类似，故使用米氮平增效也未予以考虑。然而从药理学角度出发，文拉法辛同样以5-HT能为主，与艾司西酞普兰联用的收益可能有限，但5-HT综合征的风险却值得警惕。
对于联用5-HT能药物的患者，应规律开展监测，早期发现5-HT中*的征象。5-HT综合征的症状可轻可重，呈现严重度谱系；轻症患者可能仅表现为不安（静坐不能）伴或不伴有震颤，严重病例则可能出现高热及肌强直。肌强直本身即可掩盖神经肌肉活动亢进的其他很多症状，包括震颤及反射亢进。
即便是严重病例，患者的临床表现也存在异质性，且可能缺乏特异性。例如，本文作者开展的meta分析中，需要ICU治疗的5-HT综合征患者中，只有75%出现发热（体温＞38℃），只有18%出现高热（体温41.1°C）。
结论
5-HT综合征背景下的高血压可危及生命。5-HT综合征的识别本身即有难度，很容易被其他临床状况所掩盖，而治疗过程中还需要充分考虑患者原有的共病。针对5-HT综合征患者的高血压，一些经典的降压药可能无效，大部分患者最初会使用苯二氮?类药物，旨在改善神经肌肉症状。作为常用的镇静助眠药，苯二氮?可通过多种机制降低血压。
基于目前有限的证据，一些对苯二氮?治疗反应不佳的患者可尽快使用赛庚啶，联用或不联用丙泊酚，以预防严重的心血管并发症。上述两种药物均具有5-HT能拮抗效应，对于5-HT综合征背景下的高血压可能具有「治本」作用。两种药物也可有效改善5-HT综合征患者的神经肌肉症状。
丙泊酚可通过静脉给药，较容易实现滴定加量。对于严重患者而言，目前针对赛庚啶的剂量推荐（日高量32mg）可能过低；患者或有必要接受为期数天的抗5-HT能药物维持治疗。
文献索引：OttM,MannchenJK,JamshidiF,WernekeU.Managementofseverearterialhypertensionassociatedwithserotoninsyndrome:acasereportanalysisbasedonsystematicreviewtechniques.TherAdvPsychopharmacol.Mar11;9:.doi:10./.eCollection.
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