张宗泽教授
医院麻醉科主任
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1芬太尼类镇痛药麻醉诱导时导致呛咳的机制是什么？其发生率与哪些因素有关？临床常用预防方法是否切实有效？
张宗泽教授：芬太尼类药物引发呛咳的机制尚不清楚，其发生率主要与给药剂量、给药浓度、给药途径、给药速度、给药顺序以及患者年龄有关。芬太尼类药物引发呛咳的机制尚不清楚，可能与以下几个方面有关：
①芬太尼类药物可诱发肺柱状上皮细胞释放组胺，还可激活节前μ阿片受体继而激活突触前C感觉纤维引发神经肽的释放，而组胺和神经肽可以使支气管平滑肌收缩、支气管血管的通透性增加以及分泌粘液而诱发呛咳；②芬太尼类药物刺激肺血管的快速适应性肺牵张感受器或迷走神经C纤维受体介导的肺部化学感受器，引起支气管平滑肌收缩，兴奋相邻部位的快速适应性肺牵张感受器引起呛咳；③快速静脉注射芬太尼类药物能够引起肌肉强直从而导致声带的骤然内收而引起呛咳；④芬太尼类药物抑制交感中枢传出冲动，使迷走神经活性增强致支气管反射性收缩引起呛咳；⑤可能在呼吸道中存在某种或某几种类型的阿片受体，介导了芬太尼类药物诱发呛咳的发生；⑥芬太尼类药物中的枸橼酸，可通过刺激气道内的C纤维引起神经源性炎症反应，引起支气管收缩诱发呛咳。
呛咳发生率的影响因素
与给予芬太尼类药物的剂量及浓度有关。降低给药浓度可以影响血药浓度峰值，使血药浓度低于引起呛咳反应的阈值，从而显著降低芬太尼类药物诱发呛咳的发生率。
与给药途径有关。有研究提示通过中心静脉给药比外周静脉途径给药更容易诱发呛咳。
与给药速度有关。有研究发现，以不同速度推注相同剂量的芬太尼类药物时，快速给药后呛咳发生率和严重程度增加，且呛咳出现的时间提前，原因可能是快速推注使血中药物浓度达到的峰值更高、所用时间更短，导致患者气道峰压骤然升高、肺顺应性下降，从而引起呛咳。
与给药顺序有关。有研究报道，按照丙泊酚、肌松药、芬太尼类药物的顺序诱导能明显减轻呛咳反应，可能因为丙泊酚可以降低芬太尼类药物诱发的呛咳发生率，肌松药能抑制胸壁肌肉和咽喉肌肉收缩从而避免呛咳反射的发生。
芬太尼类药物引起呛咳的发生率与年龄呈负相关。这可能与年轻人群的刺激性感受器的活性较高有关。
除上述因素外，患者的性别、体重、家族性遗传病史以及机体的本身病变如慢阻肺、气道高反应性也会对芬太尼类药物诱发的呛咳产生一定影响。
临床常用的预防方法
措施一：诱导期主动深呼吸。有研究发现，麻醉诱导前嘱患者深呼吸可以降低呛咳发生率和严重程度，可能是由于主动深呼吸的动作能明显改善患者肺通气和换气的功能状态，提高肺部顺应性和减小气道阻力。
措施二：减慢给药速度。
措施三：降低药物浓度。
措施四：预注小剂量芬太尼类药物。静脉注射芬太尼类药物所致咳嗽与剂量和速度有关，有研究证实预注少量芬太尼类药物可有效抑制其所致咳嗽，推测可能是由于小剂量芬太尼类药物结合呼吸道中的部分阿片受体，从而防止血药浓度骤然上升而导致的短时间大量呼吸道阿片受体被结合而引发呛咳，或者是由于小剂量芬太尼类药物预先将神经递质消耗，而后所释放的神经递质没有达到引起呛咳反应的阈值。
措施五：预先给予其他药物。①丙泊酚，对芬太尼类药物引发咳嗽的抑制作用可能通过抑制大脑皮层兴奋性，从而间接抑制芬太尼类药物对咳嗽中枢的刺激，也可能是直接作用于咳嗽反射中枢的结果；②氯胺酮，芬太尼类药物注射前给予小剂量（0.15mg/kg）氯胺酮可使呛咳发生率由21.6%降至7.2%；③利多卡因，可能通过对气道平滑肌细胞的膜稳定作用减弱气道平滑肌细胞的反应性而起到镇咳作用，还可能通过对咳嗽中枢的神经元细胞膜具有膜稳定作用减弱传出神经冲动；④右美托咪啶，为α2受体激动剂，具有抑制交感神经活性，包括抑制应激和稳定循环系统的特点。有研究证实右美托咪啶能减轻芬太尼类药物引起的肌肉强直、气管平滑肌收缩或支气管收缩反射，抑制呛咳可能与此相关；⑤盐酸纳美芬，是μ、κ、δ阿片受体拮抗剂，能竞争性拮抗各类阿片受体，尤其对μ受体有很强的亲和力。有研究报道，麻醉诱导前静脉注射0.25μg/kg的盐酸纳美芬，明显降低呛咳发生率且不减弱芬太尼类药物对插管反应的抑制作用。
2能否请您简单介绍小剂量阿片受体拮抗剂减少呛咳反应的机制？其在减少呛咳反应的同时是否会影响阿片类药物镇痛作用？
张宗泽教授：阿片受体有双向作用模式，即兴奋性（Gs）和抑制性（Go/Gi）作用。而小剂量的拮抗剂则可以将阿片药物从Gs偶联的受体中置换出来，阻断Gs偶联受体介导的痛觉过敏，从而增强镇痛作用。前文中详细描述了芬太尼类药物引起呛咳的药理机制，小剂量阿片受体拮抗剂可能通过抑制了芬太尼类药物对阿片受体的激动作用，减少组胺和神经肽的释放，进而减少呛咳的发生。
阿片受体有双向作用模式，即兴奋性和抑制性作用。阿片受体激动剂与Go/Gi偶联的阿片受体结合，可以下调腺苷酸环化酶/环磷酸腺苷信号传导系统，促进K+通道开放，细胞超极化，抑制Ca2+通道，细胞动作电位持续时间缩短，从而使递质释放减少，阻滞了外周伤害性信号向脊髓背根神经元的传递，起到镇痛作用；阿片受体激动剂与Gs偶联的阿片受体结合，则产生疼痛敏感。
大剂量的阿片受体拮抗剂能把阿片药物与Go/Gi蛋白偶联的受体中置换出来，通过阻断与Go/Gi蛋白偶联受体介导的镇痛作用发挥其拮抗作用；而小剂量的拮抗剂则可以将阿片药物从Gs偶联的受体中置换出来，阻断Gs偶联受体介导的痛觉过敏，从而增强镇痛作用。已有大量研究证实，小剂量阿片受体拮抗剂协同阿片药物，能够增加阿片药物的镇痛作用，减轻不良反应的发生。因此，小剂量阿片受体拮抗剂在减少呛咳反应的同时并不会影响阿片类药物的镇痛作用。
3基于以上作用机制，预先给予小剂量阿片受体药物拮抗剂比起单纯芬太尼类诱导有哪些优势？现有的临床研究提示的实际效果如何？
张宗泽教授：预先给予小剂量的阿片受体拮抗剂可以减少全麻诱导期间呛咳发生率，增强阿片类药物镇痛作用，并且在诱导时为患者安全提供保障。阿片类药物的不良反应主要由外周阿片受体引起，使用外周阿片受体拮抗剂，可特异性减弱阿片类药物不良反应，如瘙痒、烦躁和胃排空延迟。由于镇痛和不良反应的信号分别在不同通路传递，使得保证阿片镇痛效能情况下完全消除不良反应成为可能。目前关于阿片受体拮抗剂的应用，主要集中在术前预防性镇痛、减少伤害性刺激引起的去甲肾上腺素和5-羟色胺等的释放，减轻应激反应；辅助麻醉诱导插管，降低插管时交感神经的兴奋性及儿茶酚胺的释放，维持血流动力学稳定，防止心脑血管意外发生。预先给予小剂量阿片受体拮抗剂比单纯芬太尼类药物诱导存在的优势在于：
第一，减少全麻诱导期间呛咳发生率。研究表明麻醉诱导前2分钟静脉注射盐酸纳美芬0.25μg/kg可有效降低全麻诱导时舒芬太尼诱发呛咳的发生率；小儿麻醉诱导前静脉注射纳美芬0.25μg/kg可有效抑制瑞芬太尼所致的呛咳。
第二，增强阿片类药物镇痛作用。多项研究表明，小剂量阿片受体拮抗剂可以增加合用阿片类药物的镇痛作用。
第三，诱导时为患者安全提供保障。全麻诱导过程中的呛咳反应会导致明显的循环波动，胸膜腔内压力明显升高，同时脑脊液压力升高，严重者可并发心脑血管意外，使用小剂量阿片药物拮抗剂可以降低呛咳发生率，维持血流动力学稳定。
尽管有大量的实验证据表明，小剂量的阿片受体拮抗剂可以减少阿片类药物引起的呛咳，并能够增强镇痛效果，但这一效应在临床疗效问题还存在争议。主要是个体差异（年龄、性别）以及阿片受体药物及拮抗剂的剂量和种类差异的原因。
4能否请您以普通患者的腹腔镜手术为例，简单介绍如何进行小剂量阿片受体拮抗剂的预给药？对于药物选择、给药时机以及用法用量，您的推荐是什么？
张宗泽教授：建议在麻醉诱导前及麻醉结束时静脉注射纳美芬0.25μg/kg，以减少阿片类药物的相关副作用，提高患者镇痛及苏醒质量。随着科技的不断发展，腹腔镜技术也在逐渐成熟。腹腔镜手术有着创伤小和术后恢复快的优点，但是因为气腹的建立导致患者的膈肌上抬，对膈神经产生明显的刺激，残留的二氧化碳（CO2）转化为碳酸也会对腹膜有持续刺激作用，加上腹腔创伤导致的局部炎症反应，所以患者在术后有可能会出现腹部胀痛和膈下疼痛的反应。利用超前镇痛，在患者进行手术切皮前，先使用镇痛药以缓解术后疼痛感，在患者出现痛觉敏化之前，进行相应的镇痛措施，以这样的方式让外周损伤冲动以最低程度向中枢传递，使其出现的程度不会导致中枢敏化阈值产生。
以纳美芬为例，其对μ阿片受体有很强的亲和力，可发挥竞争性抑制作用，具有作用时间长、特异性强、生物利用度高的特点，可获得满意的拮抗阿片类药物术后呼吸抑制的效果，同时能减少静脉镇痛24小时内恶心呕吐的发生，预防术后痛觉过敏。
小剂量纳美芬的应用还能够同时发挥增强镇痛作用的效果。麻醉诱导前静脉注射纳美芬0.25μg/kg可以有效降低麻醉诱导时的呛咳发生率，而在麻醉结束时给予0.25μg/kg剂量的纳美芬，可以减少术后呼吸抑制，加快呼吸恢复，减少术后恶心呕吐，患者呼吸恢复效果好，苏醒时间短，拔管后躁动发生率低，视觉模拟疼痛评分（VAS）评分低。
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