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Klinefelter综合征

KlinefelterSyndrome

《临床内分泌代谢病学第二版》

初稿/征求意见版/抢鲜版

ChenKangCK医学科普

.10

核心信息

1.染色体的异常

2.表现和识别

前言

Klinefelter综合征(KlinefelterSyndrome,KS)又称先天性曲细精管发育不全,是一种性染色体异常疾病。年,医院的Klinefelter博士及其同事报道了9例男性患者,表现为男性乳房增大、青春期男性化不全,不育、性腺功能减退、小睾丸伴有小管透明化而Leydig细胞数目正常、精子产生缺陷以及促性腺激素水平增高和17-酮甾类水平下降,这是首次关于Klinefelter综合征的报道[1]。起初该综合征被认为是内分泌激素紊乱疾病,但病因并不明确。年,两个小组报道了具有KS表型的患者通常为X染色质阳性,假定存在一条多余X染色体[2-3]。年Jacob和Strong[4]通过研究显示一名X染色质阳性的男性患者的核型为47,XXY。此后还陆续报告了一些变异型,他们的共同特点是至少有两条X染色体和一条Y染色体。20世纪70年代,世界各地的研究人员试图通过筛检新生儿的方式来确定有多余性染色体的男性。由美国国家卫生研究院以及其他的研究组[5-6]筛查的数万新生儿所获得的研究结果,发现XXY核型是已知的最常见的遗传异常之一,其发生的比例在1:到1:之间。Klinefelter综合征临床特征表现为青春期出现男性乳房发育、第二性征发育不全、睾丸小而硬、不育或生精障碍、身材过高和骨骼比例失常(类无睾症体型)、高促性腺激素血症、睾丸曲细精管透明变性及多X染色体核型。但由于该综合征临床表现的差异较大,临床医生缺乏足够的专业知识,许多患者未被诊断,或者诊断较晚[7]。早期诊断和激素补充治疗,能改善患者生活质量、预防严重后果。睾酮替代治疗可以纠正雄激素缺乏引起的症状,但对患者生育状况改善无帮助。该综合征患者尤其是非嵌合型患者不育通常被认为是不可逆的,通过现代辅助生殖技术(ART),结合睾丸活检,有望使部分患者生育健康后代,但为了防止染色体异常疾病下传给患者后代,必须加强种植前和出生前的遗传学诊断。

一、流行病学

本病发病率在男性中为0.1%-0.2%,是引起原发性睾丸功能减退和男性不育的最常见的先天性疾病,也是最常见的原发性性腺功能减退。原发性性腺功能减退是指性腺本身病变所致的性腺功能减退。因性腺病变使性激素缺乏导致下丘脑及垂体促性腺激素代偿性增高,故表现为高促性腺激素性性腺功能减退(Hypergonadotropichypogonadism)。KS在流产儿中的发生率约为1%,说明在子宫内几乎没有选择性。KS通常患有少精症和无精症,在男性不育症患者中占3.1%[8],在因精子减少和精子缺乏不育症的男性患者中,KS占5%~10%。明显的精神发育迟缓是部分KS的一个特征,47,XXY男性精神发育迟缓的罹患率高于普通人群,在智力迟钝男性中约为0.45-2.5%。

二、细胞学起源和病理生理

本病染色体核型特征是出现至少两条X染色体和一条Y染色体,最常见的核型是47,XXY。本病的发病机理推测是卵子或精子发生减数分裂时同源的X和/或Y染色体不分离,或者早期胚胎细胞或受精卵在有丝分裂时同源性染色体不分离,从而导致胎儿多出一条X染色体,前者占多数[9]。母源性者XXY主要是由于MI、MⅡ期或有丝分裂早期的错误所致,其中主要是由于第一次减数分裂(MI期)的差错所致(图1)。卵子在减数分裂时不分离,形成一个异常的XX卵子,与一个正常的Y精子结合,故出现XXY核型的受精卵;父源性仅仅是由于MI期错误所致(MⅡ期或卵裂早期的错误只会导致47,XXX或47,XYY),精子在减数分裂时不分裂,形成一个异常的XY精子,与一个正常的X卵子结合,也出现XXY核型的受精卵;较少见的情况,若一个XY受精卵在有丝分裂时不分离,则出现XXY和Y两种子细胞,XXY细胞存活并继续分裂,而Y细胞不能存活而死亡。关于决定卵子子或受精卵不分离的起动因素尚不清楚。目前的研究认为,XXY基因型由母体减数分裂而染色体不分离引起者更为常见,X-连锁遗传分析发现53%的第二条X染色体为母源性,卵子第一次减数分裂不分离者占34%,第二次减数分裂不分离者占9%,第二条X染色体仅0.%为父源性。研究也发现本病的发生和父方的年龄没有明显相关性[10],而母方高龄是重要的危险因素,并且风险随母亲年龄的增高而增加,Carothers和Filippi报告40岁母亲的风险是30岁母亲的2~3倍,有研究认为母亲年龄的增加与MI期的错误相关,但与MII期无关。母亲年龄较大,其卵子发生过程中双线期延长、卵细胞纺锤丝功能下降,染色体不分离几率增加[11]。因此,高龄孕妇有针对性的产前诊断可以减少其发病率。

M1第一次减数分裂,M2第二次减数分裂

遗传因素(如阳性家族史)、致突变因素(如病*感染、环境和农药污染、放射、化学药物)以及自身免疫异常等对本病的影响尚不明确。本病虽然是先天性疾病,但并非遗传性,是生殖细胞(卵子和精子)在形成过程中发生的随机事件。各种类型染色体异常的Klinefelter综合征患者父母的染色体一般都是正常的。原理上,已育有KS患儿的家庭再次诞出KS患儿的风险并不会增加,而与母亲高龄的关系更为密切。需要注意的是,已有同胞兄弟(非同卵双生)同患Klinefelter综合征的报道[12],另外还应注意已有报告47,XXX或26,XX/47,XXX母亲生育47,XXY自代的报告。因此,对于染色体核型异常的患者或嵌合体,应常规进行子代(尤其是产前)染色体检查。

Klinefelter综合征患者在出生时外生殖器通常分化良好,一般无异常特征,仅出生时的染色体筛查可以帮助诊断。性染色体缺陷表现主要出现在青春期。此时,促性腺激素分泌增多,曲细精管发生纤维化和透明变性,导致睾丸小而硬,精子缺乏。47,XXYKlinefelter综合征是已知最常见的与小阴茎相关的睾丸疾病,可能是睾酮产生轻度缺乏的结果[13]。前列腺小于正常,可能也是睾酮水平下降的结果[14]。隐睾不常发生。青春期前得47,XXY患者既没有生精小管萎缩,也没有Leydig细胞(间质细胞)的明显增生,睾丸常常被描述为大小基本正常,但有研究报道即使在青春期前,KS患者初级精原细胞的数目减少,睾丸也小于正常的男孩[15]。KS患者青春期生殖细胞的消耗很大。Matzuk等在一个小鼠模型中显示了Sertoli细胞的两条X染色体都是活化的,两条活化的X或部分X使基因产物增加,可能对XXY患者生殖细胞的消耗增加是关键性的;然而,确切的机制还不清楚。为了减轻生殖细胞衰竭的后果,一些医生从青春期47,XXY获得精子或睾丸组织,冷冻保存将来可以用于妊娠。

47,XXY成年患者睾丸最大直径很少超过2cm,睾丸比正常要坚硬,坚韧度可能反映了生精小管透明化严重程度。睾丸生精小管的透明化和纤维化,间质Leydig细胞相互聚集并增生(见图2),Leydig细胞的绝对数量较常人并不增加,体积亦不增大,功能不良,睾酮合成减低,血浆LH代偿性升高。Leydig细胞的睾酮合成对外源性HCG的刺激反应也降低。血浆LH升高还会促进Leydig细胞分泌大量的雌二醇及其前体。雌二醇/睾酮比例增加导致不同程度的女性化和男性乳房发育。雌二醇水平升高还可刺激肝脏合成SHBG。这会使部分患者血浆睾酮浓度维持在正常低限,而游离睾酮显著降低。

图2XXY患者睾丸病理

↖(左):Leydig细胞相互聚集并增生,细胞体积并不增大;

↖(右):生精小管透明样变

三、核型

核型是诊断本病最重要的依据,迄今发现的本病染色体核型和变异型大约有30余种。国内的数据显示[16],自-年全国共报道Klinefelter综合征病例例,其中有染色体核型分析者例。最常见的核型异常为47,XXY者例(83.4%)(图3),其中16例合并Y染色体或常染色体的部分缺失。46,XY/47,XXY者69例(8.6%),是最多见的变异核型。此嵌合体患者在外周血、皮肤和性腺中,46,XY核型细胞至少占5%,其形成可能是47,XXY合子在细胞分裂过程中发生不分离所致。其它少见的染色体核型还包括46,XX/47,XXY、47,XXY/48,XXXY、46,XY/47,XXY/48,XXXY、46,XY/47,XXY/48,XXXY/48,XXYY、48,XXXY、48,XXYY和49,XXXXY等。通常X染色体增加的数目愈多临床症状越严重。

↖:存在两条X染色体和一条Y染色体

三、临床表现(表1)

Klinefelter综合征患者在胚胎期睾丸分化正常,出生时外生殖器表现为正常男婴。青春期之前可无任何症状,少数可仅有轻度的心理和智力障碍,或仅有不典型的男性化障碍临床表现,如睾丸较其他儿童略小、下肢显得略长一点,隐睾病史的比例较正常人群高,其他方面与正常男孩没有差别。此时病理性的性腺功能减低在此时还没有显现出来,所以绝大多数患者在青春期后才得到诊断。患者青春期启动时间多数正常,也可滞后1~2年。青春期时阴茎和阴囊呈不同程度发育。约80%的患者面部和躯干毛发生长减少,乳房发育是常见主诉,可见于一半以上的临床病人。青春期后由于长期缺乏雄激素,本征患者主要表现:

1.睾丸小而硬:

由于睾丸纤维化和透明变性,睾丸长径通常2cm,体积4ml,质硬,隐睾的发生率较常人高。患者胚胎早期的睾丸结构基本正常,胚胎后期发生精原细胞退化凋亡。婴儿期精原细胞减少,儿童及睾丸活检即可见曲细精管变小,精原细胞进行性减少,生精细胞成熟障碍。青春期前期在垂体促性腺激素的刺激下,曲细精管发生进行性透明变性,生精细胞数目稀少,分化停滞,管周弹力纤维缺失或减少。如缺乏促性腺激素,睾丸不发生上述变化。曲细精管变形的程度因人而异,即使睾丸内不同区域也可有差别,严重者睾丸组织学改变类似睾丸支持(Sertoli)细胞综合征,轻型患者(多为合并正常染色体的嵌合体)的个别曲细精管可有精子发生。

2.第二性征男性化不全:

类无睾症体型,身材正常或偏高,下肢较长,阴茎正常或短小,性功能低下、约97%的患者为不育症,骨质疏松和肌肉力量降低。

3.骨骼比例异常:

出生身高与常人无异,并随年龄的增长而增加,成年平均身高cm,四肢和躯干比例失常,但与真正的类无睾者有所区别,此征患者下肢生长相对快于躯干和上肢,下部量超过上部量,但指距短于身高,指距的1/2大于上部量。这种比例异常并非仅单纯雄激素不足所引起;在青春期前就存在,青春期后因性激素缺乏而加重。

4.女性化症状:

由于雄激素缺乏,促卵泡生成素(FSH)分泌增高,血中雌激素雄激素比例失调,导致产生各种女性化症状,包括:男性乳房发育,皮肤较细嫩,阴毛呈女性分布,无喉结胡须,腋毛稀少或缺如;骨质疏松和肌肉力量降低。

5.精神、智力、情绪:

约1/4的病人胆怯、生活不主动、感情不稳定、情绪多变、精力不集中、轻度到重度智力低下或精神异常。几乎所有的Klinefelter综合征患者都有心理的和社会的问题[17]。Klinefelter综合征约10%~34%伴有精神障碍;

6.其他:

Klinfelter综合征可伴发肥胖、糖耐量减低(IGT)及糖尿病。Klinefeher综合征患者19%有IGT,8%有显性糖尿病。成年患者因为糖尿病、心血管病、呼吸系统和胃肠道疾病等死亡的相对危险性高于一般人群。高达13%的患者合并静脉曲张、血栓、慢性腿部溃疡,可能是由于雄激素缺乏导致的纤维蛋白溶解降低,而非血管解剖学改变。雄激素补充治疗有助于症状改善。另外,本征也常合并自身免疫疾病,如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、干燥综合征和风湿性疾病;有报道认为男性低性腺激素可能有T细胞活性缺陷的倾向,因此导致自身免疫病的发生。

表1Klinefelter综合征的临床特征

我院[16]截止年共诊治Klinefelter综合征患者24例,其临床特点:①身材较高:身高为-cm,平均身高.22cm;②类无睾体型:上部量82-93cm,平均86.00cm;下部量84-96cm,平均89.23cm;指间距.02cm;上部量明显短于下部量,平均约减少3.23cm;③肌肉发育差,体毛、胡须及阴毛少:其中腋毛稀少15例,无腋毛3例,无胡须15例,胡须减少5例,阴毛稀疏9例,阴毛Ⅱ-Ⅲ期8例。④有乳房发育11例;⑤睾丸容积均<5ml或长径<3cm。阴茎长度可正常,阴茎牵长为3.5-9.5cm,平均6.12cm;⑥智力明显低下5例,其中X染色体越多,智力低下越明显。其中有1例以智力明显低下就诊,经查染色体为48,XXYY。

表型和核型的联系

1.47,XXY型/p>

青春期前因异常征象不明显而很少引起注意。但实际上在青春期前与同龄正常儿童已有所不同。儿童患者与正常儿童相比,其辜丸较小、身材较高、智力较差、并可伴有先天性畸形(如指趾弯曲),青春期发育启动一般不延迟,但发育过程较为缓慢。青春期年龄患者可见睾丸小、男性乳房发育、身材过高等异常体征。睾丸测量长径一般小于2cm,很少超过3.5cm,睾丸容积在2-12ml之间。辜丸质地一般较硬。男性乳房发育常见,并可能是最先发现的体征。身材过高,主要为下肢过长,上部量明显短于下部量。上肢一般不会出现过长,故指距通常不大于身高。身材过高或下肢过长并不完全取决于雄激素缺乏,因为下肢过长实际上在青春期之前已经存在,只是在青春期后因骨骺延迟闭合而更加明显。因此,下肢过长可能与染色体异常有关。阴茎、阴毛发育一般比正常人差,但相对于睾丸其发育较好。性欲减低,性功能减退。生育能力丧失。智力轻度至中度下降。本病出现隐睾、糖耐量低减或糖尿病、甲状腺疾病、骨质疏松等的比率较正常人群高。

2.46,XY/47,XXY嵌合型:

此型患者由于存在46,XY细胞系,故对47,XXY细胞系的异常表达有修饰作用,并随着正常核型细胞存在的组织和比例增加而症状减轻,因此,此型患者的表现谱差异较大。本型患者与47,XXY型相比,病情相对较轻,少数病例具有生育能力。据统计本型的异常表现明显少于47,XXY型(表2)

表XY/47XXY嵌合型与47XXY型异常表现的比较

3.46,XX型:

本型亦称男性XX综合征。染色体核型为XX,但生殖器及第二性征均为男性型,睾丸决定基因阳性。临床表现与47,XXY型基本相似,但身高和骨骼比例一般正常,少数病例有尿道下裂和分叉阴囊。发病机理尚不明确,有以下几种可能性:①胚胎早期有Y染色体,但以后丢失;②某些组织存在Y细胞系;③Y染色体或辜丸决定基因易位到X染色体或常染色体上。

4.48,XXYY型:

年Mular和Ockey首先报道了48,XXYY染色体患者的存在,并认定为“双重男性”。这种类型的临床表现除具有47,XXY型一般特点外,身材过高或下肢过长更为突出,有犯罪心理和行为,并具有攻击性。这些表现可能与多一条Y染色体有密切关系。大多数48,XXYY患者精神发育迟缓,行为障碍也比47,XXY更为显著。

5.48,XXXY型和49,XXXYY型:

这两种类型的病情通常比47,XXY型重,这可能与有较多的X染色体有关。辜丸小,常有隐睾。外生殖器发育不全,常有尿道下裂。第二性征发育缺乏,往往伴有其它先天性畸形,如内毗赘皮、短颈、指(趾)弯曲和桡尺骨融合等。

6.49,XXXXY型:

该核型有Fraccaro和Lindsten于年首先报告。这种类型X染色体更多,故病情往往更重。该核型的出现推测可能由于母亲卵子发生减数分裂中连续两次同源X染色体不分离,形成一条含有4条X染色体的卵子。其表现除性腺及第二性征发育障碍更为明显外,还有伴有更多的先天性畸形,如头小、眼距增宽、近视及斜视、腭裂、下颌突出及短颈等,常有尿道下裂及分叉阴囊[18]。Borgiagraef等报道该核型患者异常面容可与Down综合征患儿相似,伴性腺发育不良,第5小指弯曲及骨骼异常,并有发育迟缓,所有患者均有骨骺发育不良[19]。本型患者语言和行为能力障碍十分常见,常合并骨骼发育异常(膝外翻、弓形足、第五指/趾先天性侧弯)、腭裂、先天性马蹄内翻足(congenitaltalipesequinovarus)亦称畸形足(clubfoot)[20]。47,XXY、48,XXXY和49,XXXXY患者临床特征比较见表3.

表,XXY、48,XXXY和49,XXXXY

Klinefelter综合征患者部分临床特征比较

四、实验室检查

Klinefelter综合征典型的内分泌特征是低睾酮(T)和高促性腺激素(FSH、LH),主要是Leydig细胞和Sertoli细胞功能失调。睾丸病理活检见曲细精管壁膜增厚,玻璃样变和硬化。生殖细胞病理改变有较大个体差异,可以是生殖细胞完全缺如或部分小管存在活跃的精子发生,其差异主要与染色体的核型有关。Sertoli细胞与生殖细胞类似,血InhibinB水平非常低,提示Sertoli细胞有明显功能障碍。Leydig细胞相对聚集成堆,个别甚至呈“腺瘤样增长”;但这些Leydig细胞存在功能缺陷,不能合成足够的雄激素。

我院[16]24例KS患者中21例染色体为47,XXY,1例为48,XXYY,2例为46,XY/47,XXY。血睾酮平均为4.01nmol/L(正常值8.4~28.7nmol/L),明显低于正常;促性腺激素明显升高,*体生成素(LH)平均为45.09U/L(正常值1.5~9.7U/L),促卵泡激素(FSH)平均为45.36U/L(正常值1.4~18.1U/L)。10例行精液检查,其中2例不能射精,1例有精液中精子量少,其余均为无活动精子。

1.血清睾酮(T)测定:

多数病例降低。据统计,47,XXY型患者79%降低,46,XY/47,XXY型患者33%降低,48,XXXY型、49,XXXYY型及49,XXXXY型患者中几乎全部降低。血清T水平降低的程度一般为轻度降低,严重降低者少见。血清性激素结合球蛋白(SHBG)水平升高,使具有生物活性的游离T更低。

2.血清促卵泡激素(FSH)和*体生成紊(LH)测定:

因为缺乏T对下丘脑和垂体的负反馈抑制作用,下丘脑和垂体功能活跃,垂体促性腺细胞分泌大量的FSH和LH。血清FSH水平均增高,与正常人无重叠。FSH的显著增高间接提示曲精小管结构损坏和生精功能障碍。血清LH水平,47,XXY型患者75%增高,46,XY/47,XXY型患者33%增高,48,XXXY型、49,XXXXYY型及49,XXXXY型患者中绝大多数增高。

3.血清雌二醇(E2)测定:

多数病例增高,有男性乳房发育的患者增高较为明显。

4.血清性激素结合蛋白(SHBG)测定:

多数有不同程度的增高。

5.人绒毛膜促性腺激素(hCG)试验:

血清T对hCG-剌激的反应降低或正常。多数为不同程度的降低。

6.促性腺激素释放激素(GnRH)试验:

血清LH及FSH对GnRH剌激的反应往往呈过强反应。

7.性染色质检查:

口腔粘膜刮片检查。凡具有两条或两条以上X染色体染色质(Barr小体)为阳性。

8.精液检查:

典型病例表现为无精子,一些嵌合体如46,XY/47,XXY型患者可能表现为少精子症,其减数分裂存在不同程度障碍,停留在从初级精母细胞到精子细胞的各阶段,而一些曲精小管内甚至可能有正常的精子发生,即精液检查可基本正常。

9.性染色质检查和染色体检查:

Klinefeher综合征及其变异型染色体核型的基本特征是至少有2个及2个以上X染色体和1个Y染色体。一般取外周血淋巴细胞做染色体G分带,方法简单。Barr氏小体检查快速可靠,其敏感性为82%,特异性95%。上述方法也可能得到正常的染色体核型,但不能排除组织特异的Klinefelter综合征嵌合型。某些嵌合型患者的异常染色体(染色体嵌合型)仅仅出现在睾丸中,外周血白细胞的核型可能是正常的,需要用培养皮肤成纤维细胞、或者睾丸活检样品来做染色体分析。

10.睾丸活检:

典型组织学征象为曲细精管萎缩,呈纤维化和透明变性,生精细胞和睾丸支持细胞(Sertoli细胞)缺如或显著减少。固有膜单行纤维缺如反映曲细精管发育不良。睾丸间质细胞(Leydig细胞)增生,呈假腺瘤或结节性增生。实际上,XXY男性胎儿期原始生精细胞是正常的、完整的,但在儿童期快速退化。这种现象是核型异常导致生精细胞本身的缺陷还是功能障碍的Sertoli细胞不能支持生精细胞的发育,抑或两者同时存在缺陷尚需进一步研究[21]。

五、诊断与鉴别诊断

本病的主要特征有/p>

①睾丸小而硬;

②外生殖器及第二性征发育不全;

③男性乳房发育常见;

④身材过高和骨骼比例异常;

⑤高促性腺激素血症;

⑥血清T轻度降低或正常;

⑦无精子或少精子;

⑧曲细精管透明变性;

⑨染色体核型异常(如47,XXY)。

根据以上临床特征诊断一般不困难。本病常需与其他原因引起的性腺功能低下鉴别,尤其是低促性腺激素性性腺功能(IHH)相鉴别。IHH睾丸小而软,外生殖器及第二性征发育较差,男性乳房发育较少见,身材亦较高,上下肢均过长,血浆促性腺激素减低,血清T明显较低,曲细精管和Leydig细胞均有明显异常,染色体核型正常。根据这些不同的特点IHH可与Klinefelter综合征相鉴别。

产前诊断是防止患儿出生的有效措施。近年,运用羊膜穿刺术或绒毛取样术(CVS),许多XXY男性在出生前就可以得到诊断。羊膜穿刺术是抽取一些羊水,分析羊水中的胚胎细胞来确定染色体异常。绒毛取样术类似于羊膜穿刺术,不同的是在孕期的前3个月取样,样品取自于胎盘。这两种诊断手段目前都不是常规运用,只有在有明显家族遗传性病史、孕妇的年龄超过35岁,或有其它的临床征兆时才会使用这些检测手段。

Klinefelter综合征在青春期之前无任何症状,往往青春期后才就诊,这就延误了最佳的治疗期(11~12岁)。国外学者提出,可以对11~15岁男童进行睾丸大小测量,睾丸直径2.0cm,则应该做性染色体检查筛查本征。另外染色体分析还有助于区分典型的Klinefelter综合征及其变异型。

六、治疗

对不育或无精子症尚缺乏有效治疗方法。长期乃至终身的雄激素替代治疗是治疗该病的主要措施,主要目的是促进患者的第二性征发育和提高性功能,使患者具有男性化提醒,增加社会适应能力,改善精神状态,提高生活质量并预防并发症[22]。另外,辅助生殖技术(ART)为部分Klinefelter综合征患者的生育提供机会。

1.激素替代治疗:

一般采用长效睾酮制剂进行替代治疗。常用的剂型有:①庚酸睾酮:每支mg,每次肌肉注射mg,每2-4周注射一次;②十一酸睾酮:每支mg,每次肌肉注射mg,每2-4周注射一次。雄激素水平处在正常低限者不需要睾酮替代治疗。

治疗过程中需要注意:①不能以FSH和LH降低到正常水平作为雄激素剂量和疗效判断的指标:雄激素补充治疗可以显著抑制患者的血清FSH、LH水平,这是由于T对垂体的反馈抑制作用;但由于Klinefelter综合征患者长期高水平合成和分泌促性腺激素,垂体功能有部分自主,甚至可能有促性腺激素细胞肥大,对血清T的负反馈反应降低。因此,替代治疗后短时间内血清LH、FSH水平仍然高于正常水平。治疗期间应定期检测血清T、LH及FSH水平。通常血T水平升至正常的时间较快,但血LH水平降至正常需要较长的时间(数月之后),FSH水平一般不能降至正常。②治疗初期有可能加重男性乳房发育,这是由于睾酮在外周转变成雌激素增多所致。有文献报道,对轻度乳腺增生患者可在雄激素替代的同时口服它莫西芬(tamoxifen)10mg每天3次,可使乳腺明显缩小。它莫西芬是雌激素受体拮抗剂,其作用机制被认为主要是竞争性抑制雌激素的作用。男性乳房发育严重者可行手术切除。③雄激素补充治疗应尽早开始,以避免雄激素缺乏症状和体征的出现。雄激素治疗还可以增强体力、增加骨矿密度,纠正其合并的轻度贫血,对情绪和行为也有良好作用,有益于改进患者的思考和认知能力,提高其自信;④雄激素补充治疗必须长期乃至终身,采用的剂量、剂型可以根据需要调整;⑤雄激素补充治疗不能解决其生育问题,而实际上雄激素阻断患者可能残留的精子发生。这类患者为先天性曲精小管褪变所致的不育,所以应放弃生精治疗,避免造成时间上和经济上的浪费。⑥并发隐睾者可试用HCG,用法为每周用HCG1IU,共3周,HCG可刺激Leydig细胞,使血浆睾酮增高,以促进睾丸下移,必要时手术治疗。

2.辅助生殖技术

通过ART,胞浆内单精子注射(ICSI),可能使少部分Klinefelter综合征患者生产自己的后代。虽然患者射出精液中无精子,但少部分患者能从睾丸活检得到所需要的精子或精子细胞。文献报道的这些采用父亲精子ICSI的孩子,绝大多数具有正常的染色体核型的嵌合体如46,XY/47,XXY。但年Bourne等[23]用非嵌合型Klinefelter综合征患者冷冻的精子进行单精子注射(ICSI),经两次试验后终于分娩1对健康双胞胎。以后陆续有经睾丸活检、睾丸抽吸取出的精子、新鲜射出的精子或用冷冻的精子进行ICSI后成功妊娠分娩健康子代的报告。国内也有[24-25]本征患者生育染色体正常儿的报道。

Klinefelter综合征进行ICSI,其子代存在患染色体病的风险增加。来源于Klinefeher综合征患者的精液精子、睾丸活检精子,其性染色体超倍体(常染色体单倍体)的几率远远高于正常男子来源的精子,嵌合型患者为0.9%-2.5%,而非嵌合型患者为2.6%-21.6%,在做ICSI辅助生殖时可能将染色体异常疾病下传给患者后代,即后代出现47,XXY或47,XXX核型。Staessen等[26]对Klinefeher综合征患者经ICSI治疗获得的胚胎与对照组胚胎(性连锁遗传病患者)进行比较,Klinefelter综合征患者的正常胚胎率明显低于对照组。性染色体和常染色体异常风险显著增加,常染色体中主要是第13、18号和21号染色体的异常[27]。因此,必须强调进行遗传学追踪监测的重要性。Klinefeher综合症患者在ICSI辅助生殖时,应进行种植前诊断(PGD),可以鉴别出染色体异常的受精卵,选择种植高质量的胚胎,成功生育正常的孩子;同时产前诊断对那些不能开展PGD的生殖中心也是很重要,发现胎儿染色体异常及时采取人工流产。

另外,Klinefeher综合征患者睾丸组织也能成功地进行冷藏和复苏[28]。如前所述,47,XXY患者生精细胞耗竭在婴儿就已经开始,而且进展迅速,所以冷藏精子或精子细胞样品为儿童和年轻Klinefelter综合征患者在以后获得自己的后代提供了可能。

3.外科治疗

如果乳房发育影响外观,可以考虑手术切除乳腺。

七、预后

雄激素替代治疗可使患者自觉症状好转,但已有的人格障碍不能得到改善,需要长期的心理治疗。患者的预期寿命不受影响。

八、KS典型病例分析

1.病例资料

患者,社会性别男性,23岁,主因“发现乳房发育两年余”入院。为第二胎足月顺产,在家中接生,出生时无窒息,体重约3kg,身长未测。其母妊娠期无服药史,无化学品及放射线接触史。出生后阴茎及双侧睾丸外形正常。患者8个月出牙,换牙、走路、说话同正常同龄儿童,具体不详。身高、智力与同龄儿童比无明显差异,学习成绩中等,初中毕业后因家境困难辍学。嗅觉正常,无色盲、色弱。否认腮腺炎病史。15岁左右变声,有窜高(具体不详),睾丸开始发育,有勃起现象。18岁出现遗精。无明显胡须生长,阴茎及双侧睾丸随年龄增长。2年来发现乳房增大,无分泌物。平时体力好,不易疲乏。半年来自觉发胖,腹围增加明显。23岁结婚,自诉婚后性生活正常,每周1~2次性生活,阴茎勃起持续时间约5~8分钟,有射精。婚后半年其妻子未怀孕。5年8月1日,医院查B超提示:双侧乳房未见明显占位回声,双侧乳腺组织回声偏低。前列腺未见异常。性腺功能:FSH18.59(1.24~8.62)mIU/ml,LH40.9(1.27~19.26)mIU/ml,T5.0(6.07~27.1)nmol/L,E.0(73.4~.3)pmol/L,PRL.7(77.35~.7)uIU/ml,予“丙基睾丸酮”1支(剂量不详)肌内注射等治疗。入院后查体:身高cm,指间距cm,上部量83cm,下部量87cm。皮下脂肪丰富。发际低平,无胡须,腋毛稀少。甲状腺不肿大。双侧乳房发育,可触及乳腺组织。阴囊皮肤色素沉着,阴毛不稀疏,呈倒三角形,阴茎牵长7cm,周径约7cm,双侧睾丸质地软,容积约2ml,可扪及附睾。其他辅助检查:1.性腺功能FSH18.59(1.24~8.62)mIU/ml,LH40.9(1.27~19.26)mIU/ml,T5.0(6.07~27.1)nmol/L,E.0(73.4~.3)pmol/l,PRL.7(77.35~.7)uIU/ml。B超双侧睾丸发育不良,右侧附睾头囊肿,左侧精索静脉重度扩张。精液镜检:视野中未找到精子。MRI提示垂体微腺瘤可能。精液常规灰白色,2~3ml,液化后稀薄,半小时液化未找到精子。染色体核型见图4。乳腺B超:双侧乳腺超声所见,符合男性乳腺发育。HCG兴奋睾酮试验结果:T:-15min4.76nmol/L,0min7.36nmol/L,48h5.28nmol/L,72h3.93nmol/L,睾酮不能被HCG有效兴奋,睾酮水平未出现高峰。

2.病例点评

1)关于诊断:KS的诊断并不困难。本患者主要根据①经典的染色体核型为47,XXY,其他多条X染色体嵌合体属于其变异型;②表现为类无睾症体态,可有智力减低,第二性征发育不全,睾丸小而坚实,无生育能力,约1/2患者有男性乳房发育;③性腺功能检查LH、FSH升高,睾酮水平低。患者已行HCG兴奋睾酮试验,原发性睾丸功能减退反应一般减低,明确诊断为Klinefelter’s综合征。KS的诊断主要集中在出生前后、青春期以及成年后三个阶段。羊膜穿刺术或绒毛取样术(CVS)和绒毛取样术是产前诊断的主要方法,一般在有明显家族遗传性病史、孕妇的年龄超过35岁,或有其它的临床征兆时才会使用这些检测手段。新生儿染色体筛查是另一个诊断本病的重要方法。另外,与本病例类似,有些男孩在青春期由于乳房过度发育,导致就医而被诊断出XXY异常。在成年以后,因不育而去做检查常是最后一个机会来诊断XXY异常。

2)关于乳房发育:男性乳房发育是本征成年患者主要的主诉之一,也是诊断本病的重要线索之一。KS乳房发育的患者,其乳腺癌的风险增加,约为正常男性的50倍左右,因此XXY青少年和成年人应当进行规则的自我检查。雄激素治疗初期有可能加重男性乳房发育,这是由于睾酮在外周转变成雌激素增多所致。有文献报道,对轻度乳腺增生患者可在雄激素替代的同时口服它莫西芬(tamoxifen)10mg每天3次,可使乳腺明显缩小。它莫西芬是雌激素受体拮抗剂,其作用机制被认为主要是竞争性抑制雌激素的作用。男性乳房发育严重者可行手术切除。

3)关于雄激素替代治疗:本患者在治疗上给予十一酸睾酮注射液mg肌内注射1次/3周,补充患者体内雄性激素不足所引起的临床症状。雄激素替代治疗可使患者自觉症状好转,但已有的人格障碍不能得到改善,需要长期的心理治疗。睾酮注射可能会导致一种称为良性前列腺增生(BPH)的状况。这种情况在正常男性中很常见,有50%左右60岁以上的男性和90%左右70-80岁的男性会有这种状况。接收睾酮注射的男性这种情况会出现的早一些(40岁左右)。由于本征患者需要长期接受睾酮治疗,因此接受治疗的KS患者应当接受规则的前列腺检查。

4)关于患者生育和预后:本征患者大部分不能产生足够的精子,从而导致不育。但极少数的情况下,某些XXY男性或XY/XXY嵌合型患者,可能具有生育能力。染色体核型检查的细胞通常来源于外周血细胞或其他易于获得的组织,与性腺染色体核型在少数情况下是不一致的,尤其是嵌合体不同核型的比例在不同的组织中并不完全一致,因此需要进行进一步的检查对患者的生育能力进行评估。本患者精液镜检显示未找到精子,因此不育。这类患者通常为先天性曲精小管褪变所致的不育,所以在确定精子缺乏时应放弃生精治疗,避免造成时间上和经济上的浪费。雄激素治疗不能改善患者的生育能力。患者的预期寿命通常不受影响。

参考文献:略

全文完

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第一版作者:陈康李虹母义明

第二版修订:陈康

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