可逆性脑血管收缩综合征 http://www.naoquexuezao.com/nqxzl/6311.html导读
年10月24日，丽珠医药集团股份有限公司对外发布已获得“注射用丹曲林钠”药品注册证书，拿下国内首仿。在丹曲林钠的研发过程中，北京阳光德美高效地完成了生物样品分析工作，并顺利通过NMPA核查，助力注射用丹曲林钠申报上市。
丹曲林钠（Dantrolenesodium）是一种细胞内肌肉松驰剂，用于预防及治疗恶性高热，是目前治疗恶性高热的唯一特效药物。
▲图丹曲林钠化学结构式
恶性高热（MalignantHyperthermia，MH）最早是在年由Denborough发现，是一种具有家族遗传性的肌肉病，是主要由挥发性吸入麻醉药和去极化肌松药-琥珀酰胆碱所触发的骨骼肌异常高代谢状态。恶性高热是临床麻醉所致严重并发症，可能发生在麻醉过程中的任何时候，甚至是几个小时之后，也被称为恶性发热、麻醉发热。MH属于罕见病，麻醉过程中，每~人中有1人可能出现MH，儿童的发生率为1/，成人则为1/。尽管发病率低，但在没有特异性治疗药物的情况下，一般的临床降温措施难以控制体温的增高，最终可导致患者死亡。MH致死率高，而且发病迅速，早期诊断和特殊治疗尤为重要。
▲图恶性热疗的兴奋-收缩耦合机制和病理生理学关键元素的示意图[1].肌肉动作电位沿肌膜传播到横小管，在那里二氢吡啶受体(DHP受体)感知动作电位电压的变化而打开。打开的DHP受体的构象变化激活了兰尼碱受体（Ryanodinereceptor)，使钙从肌浆网释放出来。在恶性高热中，不受控制的钙从肌浆网中释放会破坏骨骼肌细胞内的代偿机制:增加肌肉收缩活动和随之产生的代谢刺激。
丹曲林钠治疗恶性高热的可能机制是通过直接抑制肌浆网内钙离子释放，在骨骼肌兴奋-收缩耦联水平上发挥作用，使骨骼肌松驰。丹曲林钠不影响神经肌肉接头功能，也不影响骨骼肌纤维膜电活动[2]。
▲图丹曲林作用于骨骼肌的肌浆网[3]
丹曲林药动学特性为二房室模型，其中央室分布容积为（3.24±0.61）L、周围室分布容积为（22.94±0.53）L、稳态分布容积为26.14L;血浆清除率为（0.33±0.）L/min；血浆分布半衰期为1.6min、消除半衰期为10.3h。丹曲林被肝微粒体酶代谢为有活性5-羟基丹曲林，苯环上硝基部分被还原成氨基丹曲林，其代谢后生物活性低的乙酰化的丹曲林衍生物。丹曲林及其代谢产物主要经尿液和胆汁排除体外[4]。
▲图丹曲林钠药时曲线图[5]
注射用丹曲林钠原研品种为美国ParSterileProductsLLC公司的Dantrium，该药品最早于年在美国获得上市许可批准，用于各年龄段中在伴随合适的支持性疗法下，控制以恶性高热危象为表现的骨骼肌爆发性代谢亢进。目前丹曲林钠在美国、欧盟、日本等多个国家和地区均有上市，多为胶囊和注射剂。但之前在中国一直属于空白市场。丽珠集团的注射用丹曲林钠的上市为国内首仿，为国内患者带来了福音。
▲图丹曲林钠上市信息（数据来源于FDA）
在丽珠集团的注射用丹曲林钠的研发过程中，医院第五医学中心（中国人民解放*第医院）开展了临床研究，阳光德美高效地完成了生物样品分析工作。
阳光德美在“以原研Dantrium为对照的注射用丹曲林钠在中国健康受试者药代动力学比较研究”中，开发并验证了具有高灵敏度、高特异性的高效液相色谱-质谱/质谱（HPLC-MS/MS，NexeraHPLC-TRIPLEQUAD）定量分析方法，同时对人血浆中丹曲林及其代谢产物5-羟基丹曲林的浓度进行测定。该方法在样本处理环节需全程避光。项目负责人结合丰富的工作经验与技术能力，采用C4色谱柱（2.1×50mm，3μm），开发并验证了丹曲林及其代谢产物的定量分析方法，并成功应用于临床研究。该方法灵敏度高，定量下限低，分离度好，且用血量少（50μL/1个样本），处理方法简便、快捷，分析时间短（3.5min/1个样本），最终高效地完成了丹曲林及其代谢产物5-羟基丹曲林的生物样本分析工作，极大推进了丹曲林的申报进程。
质量是阳光德美的立身之本
效率是阳光德美的强身之道
在未来的发展中，阳光德美将一如既往地以科学、高效、准确的精神为指导，领先行业、创誉中外，与社会各界朋友精诚合作，携手奋进，共创生物样品分析领域更加辉煌的明天。
关于阳光德美
北京阳光德美医药科技有限公司是一家集大/小分子药物临床前/临床PK/PD服务于一体的综合性研究平台，可提供全方位的药代动力学-药效学和GLP生物分析服务，专注于解决客户药代药效研究及生物分析中所遇到的挑战。
阳光德美质谱分析平台共有11台液质联用仪（ABSciex公司的TripleQuad、TripleQuad、API）可提供方法开发、分析方法转移、分析方法验证以及多种基质样品分析以及代谢物鉴定等全方位的服务,为药物研发提供准确而高质量的生物分析数据。
阳光德美免疫分析平台免疫实验室开展药物从临床前到临床各个阶段的药代动力学（PK）、免疫原性、药效学和生物标志物(PDBiomarker)的相关研究，以支持药物发现到IND申报。实验室拥有多台先进的免疫分析仪器，如Simoa、MSD、ELISA。核心技术团队均在医药研发领域拥有近10年的研究经验，行业积累丰富。不仅可提供高质量、高效率、全方位的优质的分析检测服务，还可为客户提供高端定制化解决方案。
阳光德美细胞分析平台阳光德美建成整体环境为万级+局部百级洁净程度的细胞实验室，并配有高效过滤系统及消*设备，同时制定了科学的管理制度，有力的保证了细胞平台的良好运行，从而确保实验结果的可靠性以及可重现性。目前细胞实验室可开展细胞转染、构建，报告基因法、Cell-basedELISA，FCS细胞表型、细胞因子和受体占位检测等业务。
阳光德美分子生物学平台阳光德美已经建成独立功能分区的QPCR实验室，分区合理，最大程度的避免交叉污染。实验室配备QuantStudio系列QPCR先进设备，可提供完整的细胞和基因治疗药物的开发和临床研究。
上滑
