早期白癜风如何治疗神经肌肉接头（或神经接头）是由运动神经元和肌纤维之间的接触形成的化学突触。[1]在神经肌肉接头处，运动神经元能够向肌纤维传递信号，导致肌肉收缩。
视频：2分钟神经科学-神经肌肉接头
肌肉需要神经支配来起作用-甚至只是为了保持肌肉张力，避免萎缩。当动作电位到达运动神经元的突触前末端时，神经肌肉接头处的突触传递开始，其激活电压依赖性钙通道以允许钙离子进入神经元。钙离子与突触小泡上的传感器蛋白（突触结合蛋白）结合，触发囊泡与细胞膜融合，随后神经递质从运动神经元释放到突触间隙中。在脊椎动物中，运动神经元释放乙酰胆碱（ACh），一种小分子神经递质，其扩散穿过突触间隙并与肌纤维细胞膜上的烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）结合，也称为肌纤维膜。nAChRs是离子型受体，意味着它们作为配体门控离子通道。ACh与受体的结合可使肌纤维去极化，导致级联，最终导致肌肉收缩。神经肌肉接头疾病可以是遗传和自身免疫起源。遗传性疾病，例如杜氏肌营养不良症，可以由包含神经肌肉接头的突变结构蛋白产生，而自身免疫性疾病，例如重症肌无力，在针对肌纤维膜上的烟碱乙酰胆碱受体产生抗体时发生。在神经肌肉接头处，神经纤维能够通过释放ACh（和其他物质）向肌纤维传递信号，从而导致肌肉收缩。当肌肉接收到来自神经系统的信号时，肌肉会收缩或放松。神经肌肉接头是信号交换的部位。脊椎动物中该过程的步骤如下：（1）动作电位到达轴突末端。（2）电压依赖性钙门打开，允许钙进入轴突末端。（3）神经递质囊泡与突触前膜融合，ACh通过胞吐作用释放到突触间隙中。（4）ACh与肌纤维膜上的突触后受体结合。（5）这种结合导致离子通道打开，并允许钠和其他阳离子穿过膜流入肌细胞。（6）钠离子穿过膜流入肌肉细胞并离开肌肉细胞，产生动作电位，进入肌原纤维并导致肌肉收缩。标签：A：运动神经元轴突B：轴突末端C.突触CleftD。肌肉细胞。部分肌原纤维电子显微照片显示通过神经肌肉接头的横截面。T是轴突末端，M是肌肉纤维。箭头显示与基底层的交界折叠。在折叠之间的尖端上可以看到活动区域。比例为0.3μm。资料来源：NIMH神经肌肉接头的详细视图：突触前终端肌膜突触小泡烟碱乙酰胆碱受体线粒体
目录1结构和功能1.1量子传输1.2乙酰胆碱受体2发育3研究方法4影响神经肌肉接头的*素4.1神经*气4.2肉*杆菌*素4.3破伤风*素4.4Latrotoxin4.5蛇*5疾病5.1自身免疫性5.1.1重症肌无力5.1.1.1新生儿MG5.1.2Lambert-Eaton肌无力综合征5.1.3神经性肌强直5.2遗传5.2.1先天性肌无力综合征5.2.2延髓肌萎缩5.2.3Duchenne肌营养不良症6参考
结构和功能
运动终板量子传输在神经肌肉接头处，突触前运动轴突终止于距肌细胞膜或肌纤维肌膜30纳米处。交界处的肌膜有一种叫做后关节褶皱的内陷，它增加了面向突触间隙的表面积。[2]这些后结合褶皱形成运动终板，其上镶嵌有烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs），密度为10,受体/微米2。[3]突触前轴突终止于称为末端boutons（或突触前末梢）的凸起，其朝向肌纤维膜的后结合褶皱突出。在青蛙中，每个运动神经末梢含有约,个囊泡，平均直径为0.05微米。囊泡含有乙酰胆碱。这些囊泡中的一些被聚集成五十个组，位于靠近神经膜的活动区域。活动区域相距约1微米。神经末梢和终板之间的30纳米裂缝包含密度为2,酶分子/微米2的乙酰胆碱酯酶（AChE）网状结构，由结构蛋白肌营养不良蛋白和rapsyn固定。还有受体酪氨酸激酶蛋白MuSK，一种参与神经肌肉接头发育的信号蛋白，也由rapsyn固定。[2]在静息连接处大约每秒一次，随机的一个突触小泡在由SNARE蛋白介导的过程中与突触前神经元的细胞膜融合。融合导致囊泡中含有7-10,个乙酰胆碱分子的内容进入突触间隙，这一过程称为胞吐作用。[4]因此，胞吐作用会释放称为量子的包中的乙酰胆碱。乙酰胆碱量子通过乙酰胆碱酯酶网络扩散，其中高局部发射器浓度占据其路径上酶的所有结合位点。到达终板的乙酰胆碱激活约2,个乙酰胆碱受体，打开它们的离子通道，使钠离子进入终板，产生约0.5mV的去极化，称为微型终板电位（MEPP）。当乙酰胆碱从受体释放时，乙酰胆碱酯酶已经破坏其结合的ACh，这需要约0.16ms，因此可用于破坏从受体释放的ACh。当运动神经被刺激时，在运动神经末梢中的神经冲动到达与终板的第一反应之间仅有0.5至0.8毫秒的延迟[5]运动神经动作电位到达突触前神经元的时间。终端打开电压依赖性钙通道，Ca2+离子从细胞外液流入突触前神经元的细胞质。这种Ca2+的流入导致数百个含神经递质的囊泡通过SNARE蛋白与突触前神经元的细胞膜融合，通过胞吐作用释放其乙酰胆碱量子。释放的乙酰胆碱的终板去极化称为终板电位（EPP）。当ACh结合运动终板处的烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）时，EPP完成，并引起钠离子的流入。这种钠离子的流入产生EPP（去极化），并通过电压门控钠通道触发沿着肌膜并通过横管（T-小管）进入肌纤维的动作电位。[6]沿横管的动作电位传导刺激电压门控Ca2+通道的开放，其与肌浆网中的Ca2+释放通道机械偶联。[7]然后Ca2+从肌浆网扩散到肌原纤维中，因此它可以刺激收缩。因此，终板电位负责在肌纤维中建立动作电位，从而引发肌肉收缩。从神经到肌肉的传递非常迅速，因为乙酰胆碱的每一个量都以毫摩尔浓度到达终板，足够高以与具有低亲和力的受体结合，然后迅速释放结合的发射器。
乙酰胆碱受体
离子通道连接受体离子配体（如乙酰胆碱）当配体与受体结合时，受体的离子通道部分打开，允许离子穿过细胞膜。乙酰胆碱是由膳食胆碱和乙酰辅酶A（ACoA）合成的神经递质，参与刺激脊椎动物以及一些无脊椎动物的肌肉组织。在脊椎动物中，在骨骼肌的神经肌肉接头处发现的乙酰胆碱受体亚型是烟碱乙酰胆碱受体（nAChR），其是配体门控离子通道。该受体的每个亚基具有特征性的“cys-环”，其由半胱氨酸残基，随后是13个氨基酸残基和另一个半胱氨酸残基组成。两个半胱氨酸残基形成二硫键，其产生能够结合乙酰胆碱和其他配体的“cys-环”受体。这些cys-loop受体仅在真核生物中发现，但原核生物具有相似特性的ACh受体。[3]并非所有物种都使用胆碱能神经肌肉接头;例如小龙虾和果蝇有谷氨酸能神经肌肉接头。[2]骨骼神经肌肉接头处的AChRs形成由两个α，一个β，一个#;和一个δ亚基组成的异戊二烯。[8]当单个ACh配体与ACh受体的α亚基之一结合时，它在与第二个AChRα亚基的界面处诱导构象变化。该构象变化导致第二α亚基对第二ACh配体的亲和力增加。因此，AChR由于这种协同结合而呈现出S形解离曲线。[3]具有单结合配体的无活性中间受体结构的存在使ACh保持在突触中，否则可能通过胆碱酯酶水解或扩散而丧失。这些ACh配体在突触中的持续存在可导致延迟的突触后反应。[9]
发育
神经肌肉接头的发育需要来自运动神经元末端和肌细胞中心区域的信号传导。在发育过程中，肌肉细胞产生乙酰胆碱受体（AChRs）并在称为预图案化的过程中在中心区域表达它们。Agrin，肝素蛋白多糖和MuSK激酶被认为有助于稳定肌细胞中央区域AChR的积累。MuSK是一种受体酪氨酸激酶-意味着它通过将磷酸盐分子与酪氨酸等自身区域以及细胞质中的其他靶标结合而诱导细胞信号传导。[10]通过其配体集聚蛋白激活后，MuSK通过两种称为“Dok-7”和“rapsyn”的蛋白质发出信号，诱导乙酰胆碱受体的“聚集”。[11]通过发育运动神经元释放ACh会在肌肉细胞中产生突触后电位，从而积极地加强发育中神经肌肉接头的定位和稳定[12]。这些发现部分通过小鼠“敲除”研究证明。在缺乏集聚蛋白或MuSK的小鼠中，不形成神经肌肉接头。此外，缺乏Dok-7的小鼠不会形成乙酰胆碱受体簇或神经肌肉突触[13]。神经肌肉接头的发育主要在模型生物中研究，例如啮齿动物。此外，在年，使用人类胚胎干细胞和体细胞干细胞在体外创建了全人神经肌肉接头。[14]在该模型中，突触前运动神经元由光遗传学激活，并且响应于突触连接的肌肉纤维在光刺激时抽搐。
研究方法
JosédelCastillo和BernardKatz使用离子电泳确定神经肌肉接头处烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）的位置和密度。利用这种技术，将微电极放置在肌纤维的运动终板内，并将填充有乙酰胆碱（ACh）的微量移液管直接放置在突触间隙中的终板前面。将正电压施加到微量移液管的尖端，这导致带正电的ACh分子的爆发从移液管释放。这些配体流入代表突触间隙的空间并与AChRs结合。细胞内微电极响应于ACh与烟碱（离子型）受体的结合，监测运动终板的去极化幅度。Katz和delCastillo表明，去极化的振幅（兴奋性突触后电位）取决于微量移液管接近ACh离子到终板的接近程度。微量移液管离电机端板越远，肌纤维中的去极化越小。这使研究人员能够确定烟碱受体以高密度定位于运动终板。[2][3]*素还用于确定神经肌肉接头处乙酰胆碱受体的位置。α-Bungarotoxin是一种*素，存在于蛇种Bungarusmulticinctus中，作为ACh拮抗剂，不可逆地与AChRs结合。通过将可测定的酶（如辣根过氧化物酶（HRP）或荧光蛋白，如绿色荧光蛋白（GFP））偶联到α-银环蛇*素，AChRs可以被可视化和量化。[2]影响神经肌肉接头的*素神经*气神经气体和酒液会破坏这个区域。人体内注射肉*杆菌*素肉*杆菌*素肉*杆菌*素（又名肉*杆菌神经*素，BoNT，以商品名Botox出售）通过干扰SNARE蛋白抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放。[2]该*素通过内吞作用过程进入神经末梢，随后干扰SNARE蛋白，这是ACh释放所必需的。通过这样做，它引起短暂的弛缓性麻痹和化学去神经支配，其定位于它已经影响的横纹肌。ACh释放的抑制直到注射后约两周才开始。抑制发生三个月后，神经元活动开始恢复部分功能，六个月后，神经功能恢复完整。[15]
破伤风*素
破伤风*素，也称为tetanospasmin，是一种由破伤风梭菌（Clostridiumtetani）产生的强效神经*素，可引起疾病状态破伤风。该*素的LD50测量值约为1ng/kg，仅次于肉*杆菌*素D，是世界上最致命的*素。它通过附着和内吞到突触前神经末梢并干扰SNARE蛋白复合物，与botunlinum神经*素（BoNT）非常相似。它在某些方面与BoNT不同，大多数显然处于最终状态，其中tetanospasmin表现出刚性/痉挛性麻痹，而不是用BoNT证实的弛缓性麻痹。
Latrotoxin
在寡妇蜘蛛的*液中发现的*素（α-*素）也通过引起突触前细胞释放乙酰胆碱而影响神经肌肉接头。作用机制包括与突触前细胞上的受体结合，激活IP3/DAG途径和从细胞内储存释放钙和孔形成，导致钙离子直接流入。这两种机制都会导致突触前细胞钙增加，从而导致乙酰胆碱的突触小泡释放。*素会导致疼痛，肌肉收缩，如果不治疗，可能导致瘫痪和死亡。
蛇*
蛇*在神经肌肉接头处起*素作用，可引起虚弱和麻痹。*液可以作为突触前和突触后神经*素。[16]突触前神经*素，通常称为β-神经*素，影响神经肌肉接头的突触前区域。这些神经*素中的大多数通过抑制神经递质（例如乙酰胆碱）释放到神经元之间的突触中起作用。然而，已知这些*素中的一些可增强神经递质的释放。抑制神经递质释放的那些产生神经肌肉阻滞，阻止信号分子到达其突触后靶受体。在这样做时，这些蛇咬伤的受害者遭受了深刻的弱点。这种神经*素对抗*液反应不佳。在接种这些*素（包括notexin和taipoxin）一小时后，许多受影响的神经末梢显示出不可逆的物理损伤迹象，使它们没有任何突触小泡。[16]突触后神经*素，也称为α-神经*素，通过与突触后乙酰胆碱受体结合而与突触前神经*素相反。这防止了突触前末端释放的乙酰胆碱和突触后细胞上的受体之间的相互作用。实际上，禁止打开与这些乙酰胆碱受体相关的钠通道，导致神经肌肉阻滞，类似于由突触前神经*素引起的作用。这会导致受影响的交界处的肌肉瘫痪。与突触前神经*素不同，突触后*素更容易受到抗*液的影响，这会加速*素与受体的分离，最终导致麻痹的逆转。这些神经*素在实验和质量上有助于乙酰胆碱受体密度和周转的研究，以及在诊断为重症肌无力的患者中观察受影响的乙酰胆碱受体抗体方向的研究。[16]
疾病
主要文章：神经肌肉接头疾病任何损害运动神经元和肌肉细胞之间突触传递的疾病都归类于神经肌肉疾病的总称。这些疾病可以是遗传性或后天性疾病，其严重程度和死亡率可能不同。通常，这些疾病中的大多数往往是由突变或自身免疫疾病引起的。在神经肌肉疾病的情况下，自身免疫性疾病往往是体液介导的，B细胞介导的，并且导致针对干扰突触传递或信号传导的运动神经元或肌纤维蛋白不正确地产生的抗体。
自身免疫性重症肌无力
重症肌无力是一种自身免疫性疾病，身体产生针对乙酰胆碱受体（AchR）的抗体（80％的病例），或抗突触后肌肉特异性激酶（MuSK）（0-10％的病例）。在血清阴性的重症肌无力中，低密度脂蛋白受体相关蛋白4被IgG1靶向，其作为其配体的竞争性抑制剂，阻止配体结合其受体。目前尚不清楚血清阴性的重症肌无力是否会对标准疗法产生反应。[17]
新生儿MG
新生儿MG是一种自身免疫性疾病，影响已被诊断患有重症肌无力（MG）的母亲所生的8个孩子中的1个。通过AChR抗体通过胎盘的运动可以将MG从母体转移到胎儿。这种疾病在出生时的体征包括虚弱，其对抗胆碱酯酶药物以及胎儿运动不能或胎儿运动缺乏有反应。这种疾病形式是短暂的，持续约三个月。然而，在某些情况下，新生儿MG可能导致其他健康影响，如关节挛缩甚至胎儿死亡。当母体AChR抗体针对胎儿AChR并且可以持续到妊娠第33周，当AChR的γ亚基被ε亚基取代时，这些条件被认为是开始的。[18]
Lambert-Eaton肌无力综合征
Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）是一种自身免疫性疾病，影响神经肌肉接头的突触前部分。这种罕见的疾病可以通过一种独特的三联症状来标记：近端肌肉无力，植物神经功能紊乱和无反射[19]。近端肌肉无力是针对P/Q型电压门控钙通道的致病性自身抗体的产物，其反过来导致从突触前细胞上的运动神经末梢释放乙酰胆碱。由LEMS引起的自主神经功能障碍的实例包括男性勃起功能障碍，便秘，以及最常见的口干。不太常见的功能障碍包括眼睛干涩和汗液改变。反射萎缩症是肌腱反射减弱的一种疾病，经过一段时间的运动后可能会暂时消退。[20]50-60％被诊断患有LEMS的患者也存在相关肿瘤，其通常是小细胞肺癌（SCLC）。这种类型的肿瘤也表达电压门控钙通道。[20]通常，LEMS也与重症肌无力一起发生。[19]LEMS的治疗包括使用3,4-二氨基吡啶作为第一措施，其通过延长电压门控钙通道在阻断电压门控钾通道后保持打开的时间来增加复合肌肉动作电位以及肌肉强度。在美国，根据扩大的获取计划，可以免费获得符合条件的LEMS患者的3,4-二氨基吡啶治疗。[21][22]进一步治疗包括在3,4-二氨基吡啶无助于治疗的情况下使用泼尼松和硫唑嘌呤。[20]
神经性肌强直
神经肌肉萎缩症（NMT），也称为艾萨克综合征，与神经肌肉接头处存在的许多其他疾病不同。NMT不是导致肌肉无力，而是导致运动神经过度兴奋。NMT通过下调电压门控钾通道产生更长的去极化来引起这种过度兴奋，这导致更大的神经递质释放和重复发射。这种射击速度的增加导致更积极的传播，并因此在受影响的个体中产生更大的肌肉活动。NMT也被认为是自身免疫起源，因为它与受影响个体的自身免疫症状有关。[18]
遗传先天性肌无力综合征
先天性肌无力综合征（CMS）在功能上与MG和LEMS非常相似，但CMS与这些疾病之间的主要区别在于CMS具有遗传起源。具体地，这些综合征是由于突变（通常是隐性的）引起的疾病，其中至少10个基因中的1个影响神经肌肉接头中的突触前，突触和突触后蛋白。这种突变通常出现在AChR的ε-亚基中[18]，从而影响受体本身的动力学和表达。单核苷酸取代或缺失可能导致亚基中的功能丧失。其他突变，例如那些影响乙酰胆碱酯酶和乙酰转移酶的突变，也可以引起CMS的表达，后者与发作性呼吸暂停特异性相关[23]。这些综合征可以在个体的生命中的不同时间出现。它们可能在胎儿阶段出现，导致胎儿运动不能或围产期，在此期间可能会出现某些情况，例如关节挛缩，眼睑下垂，张力减退，眼肌麻痹，进食或呼吸困难。它们也可能在青春期或成年期激活，导致个体发展慢通道综合征。[18]治疗特定亚型的CMS（突触后快速通道CMS）[24][25]与其他神经肌肉疾病的治疗相似。3,4-二氨基吡啶是LEMS的一线治疗药物，目前正在开发中作为美国CMS的孤儿药[26]，并且可以免费获得扩展获取计划的合格患者[21][22]。
延髓肌萎缩
Bulbospinal肌肉萎缩，也称为肯尼迪病，是一种罕见的隐性三核苷酸，聚谷氨酰胺障碍与X染色体有关。由于它与X染色体的连锁，它通常通过雌性传播。然而，肯尼迪病仅存在于成年男性中，并且该疾病的发病通常晚于生命。这种疾病特别是由染色体Xq11-12上雄激素受体（AR）基因上发现的外显子1中CAG-串联重复序列的扩增引起的。Poly-Q扩增的AR在细胞核中积累，开始分裂。碎裂后，细胞开始降解，导致运动神经元和背根神经节的损失。[27]肯尼迪病的症状包括面部延髓和四肢肌肉的虚弱和消瘦，以及感觉和内分泌紊乱，如男子女性型乳房和生育能力下降。其他症状包括睾酮和其他性激素水平升高，过度CK-emia的发展，通过运动和感觉神经的异常传导，以及神经病变或罕见病例肌肉细胞活检的肌病改变[27]。
杜兴肌营养不良症
Duchenne肌营养不良症是一种X连锁遗传疾病，导致神经肌肉接头处缺乏结构蛋白肌营养不良蛋白。它影响3,-6,名男性中的1名并且经常在30岁时导致死亡。肌营养不良蛋白的缺乏导致肌肉退化，并且患者出现以下症状：步态异常，小腿肌肉肥大和肌酸激酶升高。如果不及时治疗，患者可能会患上呼吸窘迫，导致死亡。[28]
