EMBOReports补铁可缓解恶 [复制链接]

恶病质是一种以大量骨骼肌萎缩为特征的消耗综合征，恶病质在晚期癌症患者中的发病率达到80%，据统计可直接导致至少20%的癌症相关死亡。慢性炎症会阻碍饮食中铁的吸收，并导致铁在巨噬细胞中滞留，继而出现缺铁表现，恶病质高发的结直肠癌、肺癌和胰腺癌患者超过一半被诊断为缺铁性贫血。

铁是多种重要代谢过程所必需的功能元素，参与血红蛋白合成、DNA合成、氧化还原稳态及能量代谢。铁硫簇是TCA循环和电子传递链中几种线粒体复合物发挥活性必不可少的辅基。骨骼肌收缩依赖于线粒体供能，需要供应大量铁来维持高代谢活动生成ATP。已有研究证实线粒体功能障碍会促进恶病质中的骨骼肌萎缩，而铁代谢改变对骨骼肌功能和质量的影响尚未研究。

年2月24日，意大利都灵大学的PaoloEPorporato等人在EMBOReports上发表文章Ironsupplementationissufficienttorescueskeletalmusclemassandfunctionincancercachexia，发现肿瘤恶病质造成的骨骼肌丢失与线粒体中铁的缺乏有关。小鼠模型中，补铁可以帮助荷瘤小鼠保持肌肉的质量和功能，延长小鼠生存时间。临床患者中，补铁也能有效增强患者的肌肉力量。

研究人员首先在一组胰腺癌恶病质患者的肌肉组织中发现转铁蛋白受体1（TFR1）的表达水平是降低的，在小鼠中这一结果也得到了重复，无论是通过放血和低铁饮食造成的缺铁，还是肿瘤恶病质模型，都会让小鼠肌肉中的TFR1水平显著降低。而缺铁的小鼠肝脏的TFR1表达水平升高，这可能反映了机体在缺铁时优先供给肝脏的策略，因此骨骼肌处于长期缺铁状态，并出现肌萎缩。体外骨骼肌细胞系实验同样证明，DFO螯合铁会导致肌管直径明显降低（图1）。

图1.人成肌细胞系在DFO处理后肌管直径明显降低，右图为量化。

随后，研究人员分析了肿瘤恶病质模型小鼠骨骼肌铁代谢变化，发现恶病质小鼠骨骼肌组织处于高度氧化应激状态，导致调控细胞水平铁稳态的IRP-IRE结合活性被抑制（图2），使胞内的铁存储在铁蛋白中，而线粒体处于缺铁状态。

图2.左图：用生物素标记的IRE探针检测小鼠腓肠肌组织中铁蛋白Ferritin的IRE结合活性，荷瘤小鼠Ferritin的IRE结合活性较对照组低，而在DTT还原状态下荷瘤小鼠IRE结合活性更高。右图：IRP与IRE结合调控细胞水平铁稳态，氧化应激状态下，IRP-IRE结合活性被抑制。

线粒体铁缺乏导致依赖铁硫簇发挥功能的乌头酸酶(ACO)和琥珀酸脱氢酶(SDH)活性显著降低（图3），线粒体ATP产量明显降低。体外实验用肿瘤细胞条件培养基处理骨骼肌细胞导致线粒体功能障碍（线粒体DNA拷贝数（mtDNA）下降，线粒体复合物亚基蛋白水平下降，氧化磷酸化水平（OCR）下降），且补铁可恢复线粒体功能，并恢复肿瘤条件培养基导致的肌管直径下降（图3）。

图3.左图：对照组与荷瘤小鼠骨骼肌SDH酶活染色；右图：体外肿瘤条件培养基及铁剂处理后骨骼肌细胞肌球蛋白重链（MHC）免疫荧光染色显示，肿瘤条件培养基处理使肌管变细，加铁可恢复肌管直径。

随后，作者进行体内实验，肿瘤恶病质模型荷瘤小鼠静脉注射羰基麦芽糖铁，生存曲线明显改善，骨骼肌纤维横截面积增大（图4），线粒体酶活及ATP产量也明显恢复。

图4.左图：荷瘤小鼠给铁处理可延长生存期；右图：荷瘤小鼠给铁处理可改善恶病质引起的肌萎缩。

最后，作者为临床肿瘤恶病质患者进行补铁治疗，患者惯用手肌力得到明显改善，提示补铁有望成为改善恶病质患者预后的治疗策略。

总结：癌症患者和荷瘤小鼠骨骼肌线粒体可利用铁降低，导致线粒体功能障碍和氧化应激，继而抑制IRP-IRE结合活性，使细胞铁稳态失衡，表现为铁存储蛋白增加，加重线粒体缺铁。体内外补铁可恢复体外肌管直径和小鼠肌肉质量，促进线粒体氧化代谢和ATP产生，延长荷瘤小鼠的生存期，并能改善恶病质患者的肌力。该研究结果为癌症引起的骨骼肌萎缩提供了新的机制见解，并提出将铁代谢作为肌萎缩疾病的潜在治疗靶点。