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背景介绍嘌呤是一类广泛存在于细胞和生物体中，具有基本和普遍功能的生物分子。值得注意的是，它们是RNA和DNA的结构单位（腺嘌呤和鸟嘌呤），并参与能量转移（ATP、GTP、环AMP、NADH和辅酶A）。嘌呤的正常分解代谢最终会产生尿酸，通过尿液排泄。嘌呤的合成依赖于两种替代途径：补救合成途径和从头合成途径(DNPS)。在人体中，DNPS依赖一种称为嘌呤小体的多酶复合物，该复合物催化磷酸核糖焦磷酸(PRPP)转化为次*嘌呤核苷酸(IMP)，共涉及6种酶，共10个连续步骤(图1)。嘌呤小体可能通过底物通道保护细胞免受DNPS中间代谢物的*性作用。DNPS是一种叶酸依赖性生物过程，是癌症化疗以及自身免疫性疾病治疗的药物的靶标。功能性DNPS途径似乎对生物体是决定性的，因为它的酶成分的缺乏会导致严重的发育缺陷。腺苷琥珀酸裂解酶（ADSL）催化DNPS中的两个非连续步骤，其缺陷（ADSL缺陷，OMIM＃）可导致一系列神经系统疾病，从致命的新生儿脑病到中度或重度的精神运动迟缓，疾病的严重程度取决于残余酶活性的多少。三功能嘌呤生物合成蛋白腺苷-3（GART）和多功能蛋白ADE2（PAICS）催化DNPS的其他五个步骤，在斑马鱼实验模型中，它们的缺陷可导致胚胎死亡或成年个体的小眼畸形和色素脱失。此外，最近在人类中首次报道了PAICS缺乏症。患者为一对患有多种先天性畸形兄妹，并导致了新生儿死亡。最后，双功能嘌呤生物合成蛋白PURH（ATIC）是一种同源二聚体，其分别通过其磷酸氨基咪唑甲酰胺甲酰转移酶（EC2.1.2.3）和IMP水解酶（EC3.5.4.10）催化DNPS的倒数第二步和最后一步。ATIC缺乏可导致5-氨基-4咪唑甲酰胺-核糖苷尿(OMIM#)。这是一种常染色体隐性疾病，到目前为止只有一名患者，表现为毁灭性的神经系统图像，涉及严重的智力残疾，癫痫，先天性失明和畸形特征。由于尿和脑嵴液中的AICA-核糖核苷以及SAICA-核糖核苷和琥珀酰腺苷的过量积累，可以通过生物化学方法检测到AICA-核糖尿。在这篇文章中，我们报告了三个新的AICA-核糖尿症的病例，并对第一个病例发表15年后进行了临床随访更新。我们报告了两个新的ATIC致病性变异。我们比较了这4例患者的临床特点，以确定AICA-核糖尿症综合征。结果临床发现表1总结了这4例患者的临床资料，图2为4例患者的家系图案例一该男性先证者为健康无血缘关系父母的第一个也是唯一的孩子（图2），无相关家族史。妊娠表现为不明原因的晚期宫内生长迟缓（IUGR），妊娠39周后出生时证实（体重-2SD；身高-3SD；头围正常）。新生儿检查发现中度全身张力减退伴远端肢体过度松弛和双侧髋关节脱位。心脏、腹部及脑部超声检查未见异常。此后注意到运动和认知技能的严重延迟。这名男孩2.5岁时学会坐立，7岁时还不会独立行走。他在5岁就掌握了基本的口语，但到7岁时也不会说几句话。常规脑MRI和脑电图正常，无临床癫痫发作。出生后发育受损，目前的身高和体重约为-3SD，头围保持不变。注意到几个畸形特征（图3，表1）。在6个月时开始出现双侧眼球震颤和严重远视，随后发展为伴有双侧视网膜脉络膜萎缩的棒状营养不良，导致严重的视力受损（现在仅限于几米距离）。先证者表现为胸腰椎后凸畸形，需要理疗和束腹治疗，骨龄严重延迟。骨骼X光片并没有显示任何骨骼发育不良的具体迹象。在2岁时注意到血清氨基转移酶慢性升高（2n-3n）伴有轻度慢性肝功能不全（因子V40%；凝血酶原比例70%），并持续存在。4岁时腹部超声显示肝脏肿大并伴有脂肪变性。尽管对肝脏疾病进行了彻底的调查，但没有明确的病因。由于并发症的风险，没有进行肝活检。患者经常出现无法控制的呕吐，似乎是由高热或普通感染引发的，与肝细胞溶解的加剧有关，医院进行静脉补液。患者双侧隐睾经手术治疗。超声显示双侧肾钙质沉着症，目前未见并发症，病情稳定。肾功能正常，超声心动图、心电图均正常。几项血液指标出现慢性异常，包括维生素A升高，胆固醇、维生素K和维生素D低。血清电解质，尿酸和全血计数正常，除了轻度和不明原因的巨细胞增多，叶酸水平处于低水平，B12维生素水平正常。他的药物包括熊去氧胆酸和维生素K补充。先证者没有饮食、睡眠或行为障碍。案例二先证者是无血缘关系的父母的第一个孩子，没有相关病史。她出生于单绒双羊膜双胎妊娠，其特点是双胞胎妹妹颈部半透明度增加，这对双胞胎都有IUGR和可疑主动脉弓狭窄，都进行了主动脉缩窄的手术治疗，并表现出相似的畸形特征（表1）。先证者的双胞胎妹妹在新生儿期死亡，可能是由于主动脉缩窄的脑血管并发症，并伴有脑穿孔。先证者6个月时出现West综合征，对药物治疗（包括维加巴林、生酮饮食和皮质类固醇）耐药，直到22月龄。癫痫在青春期复发为全身性强直阵挛性发作，现在由丙戊酸钠控制。她在婴儿期有眼震伴严重远视，并发展为脉络膜视网膜萎缩，最终导致严重的视力损害。3-10岁，因良性病*感染多次出现无法控制的呕吐发作，需要住院治疗，没有同时出现肝细胞溶解的记录。她的神经发育严重受损：她8岁时坐立，不能走路，目前19岁还不能说话。她脊柱侧凸，需要束腹治疗。案例三先证者为案例二的妹妹，10年后出生（图2）。她是在羊水不足、IUGR合并胎盘营养不良的情况下通过剖宫产出生的。新生儿检查显示明显的张力减退和面部畸形特征与她的姐姐相似（案例二）。在婴儿期，她有明显的全身张力减退，直到4个月才有视觉接触。眼科异常包括新生儿眼球震颤和斜视，以及婴儿期开始的远视。2岁时诊断为混合性视网膜病变。目前的视力仅限于非常近的物体。总体生长迟缓持续至-3SD。癫痫发生在出生后的第一年（局灶性发作意识受损发作），现在对托吡酯和丙戊酸钠耐药，每天发作数次。神经发育严重受损：她无法坐立和行走，目前9岁还不会说话。她能把轮椅移动几米。她脊柱侧凸需要束腹治疗。脑MRI显示轻度异常（表1）和延迟髓鞘形成。和她姐姐一样，她在良性病*感染的情况下有几次呕吐，肝血液指标没有改变。案例四：历史病例的随访年报告了第一例AICA核糖尿症，为一名4岁女孩。她是无血缘关系的父母的第二个孩子。她表现为严重的整体发育迟缓、由于脉络膜视网膜营养不良引起的先天性失明、癫痫和畸形特征（表1）。她还有轻微的心脏畸形（继发孔房间隔缺损）和正常的脑MRI。这个病人现在18岁，表现出严重的发育迟缓。在重度张力减退的情况下，她既不能独立行走也不能站立，但能坐着。她不会说话。癫痫具有耐药性，在三联抗癫痫治疗（维加巴林、丙戊酸钠和氯硝西泮）下，每天发作1-2次，发作时间小于1分钟。她因叶酸缺乏而服用叶酸。她患有严重的无法复位的脊柱侧凸，由于严重的喂养问题，她的体重不足30公斤。然而，她的家人拒绝对脊柱侧凸进行肠内营养和手术治疗，医院。没有提示肝脏疾病的临床特征，但由于家庭拒绝，不能进行肝脏功能或形态学的特异性研究。病因诊断所有四个病例的分子和生化结果总结在表1中。案例一·出生后核型、k微阵列比较基因组杂交、关节软骨Ehlers-Danlos和Borjeson-Forssman-Lehmann综合征的分子研究均为阴性。代谢筛查正常，包括血、尿氨基酸、尿有机酸、尿乳清酸、尿寡糖和糖胺聚糖、血浆肉碱、酰基肉碱、CDG综合征试验、极长链脂肪酸、7-脱氢胆固醇、血清尿酸和植烷酸。血清HDL胆固醇（3.1mmol/l（正常值4.3～5.2））和甘油三酯（1.52mmol/l（正常值＞1.7））降低。外显子测序鉴定了ATIC基因（NM_.7）中的两个复合杂合变异：c.GAp.(AlaThr)和c.ATp.(Lys*),分别遗传自双亲。这些变异以前没有报道过，并且在gnomAD数据库中不存在。变异c.GA被预测具有破坏性（DANN、PROVEAN和MutationTaster），而变异c.AT是蛋白质截短变异。通过薄层色谱法对尿液进行补充代谢研究，结果显示SAICA-核糖核苷异常（观察到腺苷酸琥珀酸酶缺乏）以及可能对应于另一种异常化合物的异常过大的蓝斑。通过液相色谱定量与光电二极管阵列偶联显示出与第一个ATIC缺陷患者相同的分布：存在AICA-核糖核苷（mmol/mol肌酐）、SAICA-核糖核苷（升高，不进行定量剂量）以及琥珀酰腺苷（43.5mmol/mol肌酐，正常＜5mmol/mol肌酐）。AICA-核糖核苷正常情况下时检测不到，SAICA-核糖核苷也很少检测到。案例二和案例三微阵列比较基因组杂交正常。两姐妹尿Bratton-Marshall试验阳性提示SAICA-核糖核苷和/或AICA-核糖核苷积聚。尿嘌呤的HPLC分析显示，AICA-核糖核苷浓度偏高（病例2和病例3分别为70mmol/mol和mmol/mol肌酐）和SAICA-核糖核苷较低（病例2升高但未给药；病例3为37mmol/mol肌酐）。琥珀酰腺苷也增加（病例2为72mmol/肌酸酐；病例3升高，但数值未知）。血清尿酸正常。病例2HDL胆固醇降低（0.83mmol/l（正常1.29～3.00）），病例3正常。ATIC基因的分子分析检测到致病变异c.AGp.(LysArg)，处于杂合状态，该变异在第一个发现的患者中已经描述过。尚未确定变异的亲本来源。尽管对外显子和内含子/外显子连接进行了测序，但在ATIC中没有发现反式位置上的第二种变异。然而，在转录本研究中发现LysArg变异处于纯合状态，这表明在第二个等位基因上存在一种非编码变异导致RNA不稳定性。结论在第一例也是唯一一例AICA核糖尿症发表约15年后，我们报告了另外三例个体（一男两女）受这种由双功能酶ATIC缺陷引起的看似非常罕见的常染色体隐性疾病的影响。我们也提供了第一个病例的临床最新情况。在此基础上，在此基础上，我们认为该综合征的核心特征如下：严重的整体神经发育障碍、脉络膜视网膜萎缩引起的严重视力障碍、产前和产后发育障碍和严重的脊柱侧凸。早发性癫痫和面部畸形特征应作为主要特征。ATIC的双等位基因破坏导致AICA-核糖核苷以及SAICA-核糖核苷和琥珀酰基腺苷在所有四个患者的尿液中的异常积累。病理机制可能涉及细胞*性效应，这将成为一个有趣的治疗靶点。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇