大家好！今天为大家推荐一篇发表在Cell上的文章，文章的通讯作者是来自哈佛药学院的EdwardT.Chouchani助理教授，他实验室的研究重点在于解读代谢性疾病的分子机制，并利用这些信息制定针对性的治疗策略。对于人和小鼠而言，运动对于骨骼肌的重塑是有诸多积极意义的。这种肌肉适应需要一些旁分泌过程，而这些过程的启动依赖于源自收缩肌肉的上游信号，但这些信号尚不清楚。作者假设来自运动肌肉的代谢物信号可能对激活控制肌肉重塑的旁分泌过程至关重要，为此将代谢组学的方法应用于人类和小鼠样品，以鉴定控制阻止重塑的代谢物分子。首先，作者使用比较代谢组学方法来确定小鼠运动后肌肉选择性和局部分泌的代谢物。作者考察了其中的三项指标：运动后是否立即在局部肌肉细胞外液中积累、是否在肌肉组织间液中富集、是否在局部肌肉细胞外液中局部富集。只有一种代谢物分子同时满足以上三种指标，那就是线粒体分泌的琥珀酸。接下来作者在人类男性志愿者的样品中进行了测试，发现运动后肌肉附近静脉中琥珀酸含量显著上升，这说明运动会刺激肌肉局部选择性地释放琥珀酸。琥珀酸作为代谢分泌物的发现是令人意外的，因为通常认为线粒体释放的二羧酸不能穿透哺乳动物细胞的质膜。由于琥珀酸在不同pH下存在形式不同，作者首先采取了一些促进细胞酸化的干预措施，发现对琥珀酸的释放有促进作用。当细胞与一种可以降低胞质pH的载体共孵育时，琥珀酸的释放被阻止了。以上数据表明，肌肉细胞释放琥珀酸的过程是pH依赖性的。顺着这条线索，作者运用比较蛋白质组学方法鉴定在肌肉中高表达的具有羧酸盐转运能力的蛋白，结果只鉴定出了MCT1和MCT4。MCT1和MCT4是选择性的单羧酸转运蛋白，因此作者假设琥珀酸以部分电离的单羧酸盐形态存在时，它可以通过这两种转运蛋白进行释放，也即这是一个pH控制的释放过程。作者后续通过siRNA干扰以及抑制剂处理等实验表明MCT1是这一过程的执行者。在证明了肌肉细胞可以选择性地释放琥珀酸后，作者开始考虑这一分泌过程是否能启动肌肉组织重塑，以达到“锻炼”的效果。琥珀酸是G蛋白偶联受体SUCNR1的内源性配体，而SUCNR1的激活是许多引发快速细胞适应的潜在的磷酸化级联的上游过程。作者对小鼠的骨骼肌样品进行了磷酸化蛋白质组学分析，观察到了多个SUCNR1依赖的激酶途径的富集，表明琥珀酸-SUCNR1磷酸化信号通路负责急性运动后肌肉组织的快速响应。不同细胞中的RNA测序分析表明，琥珀酸-SUCNR1信号通路的缺失会导致神经支配、肌肉再生和胞外基质形成等过程有关的转录物水平的共同降低。作者的数据支持了运动中琥珀酸的释放作为一种旁分泌过程启动运动响应的模型，这些响应对于肌肉训练是至关重要的。作者对SUCNR1敲除的小鼠进行运动训练，发现与野生型小鼠相比，其力量的增益几乎消失了。对两种小鼠的蛋白质组进行进一步分析表明，SUCNR1信号通路在运动训练后维持参与肌肉神经支配的胞外基质组分是必需的，这意味着SUCNR1的缺失会使肌肉神经支配受损。最后，作者还发现了琥珀酸-SUCNR1通路可以调节运动后机体的胰岛素敏感性。综上，作者发现运动后肌肉细胞的酸化会促进琥珀酸释放，激活琥珀酸-SUCNR1通路从而调节肌肉神经支配和肌组织重塑等过程，这些过程对于达成运动锻炼的效果是必需的。
本文作者：TZY
责任编辑：LYP
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